[发明专利]多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤靶向递送与缓释给药系统技术领域，涉及一种多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂及其制备方法。尤其是一种缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米粒（简称P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了蟾毒灵(bufalin)是蟾蜍毒素中的主要有效成分，对多种恶性肿瘤具有良好的治疗效果，但是，其较强的毒副作用和不溶于水的缺陷极大地限制了其在临床上的广泛应用。近几十年来，合成纳米材料载体的靶向递送系统由于其独特的优势而备受国内外关注，将药物包裹在靶向递送载体可以有效地降低药物的毒副作用，提高药物的溶解性，增强药物的靶向性，改善治疗效果。若干生物降解材料如聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯、聚乙二醇等已经广泛的被用做药物的递送载体，取得了一定的治疗效果。

现有技术公开了蟾毒灵纳米制剂常以物理包埋的方式制备(PeihaoYin,etal.Bufalin-loadedmPEG-PLGA-PLL-cRGDnanoparticles:preparation,cellularuptake,tissuedistribution,andanticanceractivity,InternationalJournalofNanomedicine2012,7:3961-3969)。所述物理包埋法有操作简单、药物损失率低、适用范围广泛等优点，但其通常存在药物不可控释放、药物附载率低(一般小于10%)等严重缺陷。实践显示，物理包埋法制得的纳米药物中，蟾毒灵与纳米载体间是依靠疏水-疏水相互作用较弱的作用力以一种松散的聚集体的形式存在，在外界环境发生剧烈改变时如静脉注射时产生的剪切力、循环过程中导致的剧烈稀释等常常造成疏水-疏水相互作用被破坏，导致蟾毒灵与纳米载体分离。该种药物的早释现象使得纳米载体无法充分发挥其应有的优势，致使纳米药物制剂的疗效改善有很大的提升空间。

为了克服现有技术制备的药物制剂中蟾毒灵过早释放、包载率低等不足，本申请的发明人拟采用化学改性的方法，利用化学键这种强的作用力将多个蟾毒灵分子与纳米载体连接起来，提供一种新的多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂的制备方法，其中以P(OEGMA-co-BSMA)为基础材料采用酯化与氨解反应将cRGD和蟾毒灵共价改性到聚合物上得到P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)；使制得的附载蟾毒灵的肿瘤靶向纳米药物能有效降低蟾毒灵的毒副作用、提高水溶性和肿瘤靶向性。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂及其制备方法。尤其是一种缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽(cRGD)修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米粒（简称P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)及其制备方法。

本发明中，以P(OEGMA-co-BSMA)为基础材料采用酯化与氨解反应将cRGD和蟾毒灵共价改性到聚合物上制得多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂（以下简称P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)）。制得的肿瘤靶向纳米药物能有效降低其中的蟾毒灵的毒副作用、提高水溶性和肿瘤靶向性；其中的POEGMA的长链能使纳米载体有效的逃逸网状内皮系统的吞噬，从而达到长循环的目的，有助于取得较好的治疗效果；同时，使其中的靶向分子cRGD有效的发挥其对肿瘤血管的靶向效果。

本发明的多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂为共价连接蟾毒灵、cRGD修饰的纳米粒，（简称P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)），其中，POEGMA具有长循环功效，cRGD是能够有效主动靶向肿瘤血管的靶向肽，蟾毒灵以其不溶于水的特点形成纳米粒子的疏水核。该给药系统还具有运送不同抗癌药物的功能。