[发明专利]多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂通过下述方法制备：以P(OEGMA-co-BSMA)为基础材料采用酯化与氨解反应将cRGD和蟾毒灵共价改性到聚合物上制得多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂。

2.按权利要求1所述的多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂，其特征在于，所述的纳米制剂制成P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)纳米粒子，其以P(OEGMA-co-BSMA)为载体，以蟾毒灵为模型药制成共价连接蟾毒灵的纳米药物。

3.按权利要求1所述的多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂，其特征在于，所述的纳米药物其粒径为10-2000nm。

4.按权利要求1所述的多肽修饰的聚(甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯-co-蟾毒灵)纳米制剂，其特征在于，所述的P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)聚合物通过下述方法和步骤制备:

(1)制备BSMA：

将一定量巯基乙醇、三乙胺和丙烯酸叔丁酯溶于有机溶剂中，室温搅拌，点板跟踪反应进程，最后采用柱层析的方式纯化产物；其中，所述的巯基乙醇、三乙胺和丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：0.1-5：0.5-2.0；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、DMF、NMP和DMSO中一种或两种及以上组合；

将一定量所得产物与三乙胺溶于有机溶剂中，将一定量甲基丙烯酰氯滴加到溶液中，点板跟踪反应进程，最后采用柱层析的方式纯化产物；所述第一步产物、三乙胺和甲基丙烯酰氯的摩尔比为1：0.1-5：0.5-2.0；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、DMF、NMP和DMSO中一种或两种及以上组合；

将一定量所得产物溶于二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，点板跟踪反应进程，最后采用柱层析的方式纯化产物；

(2)制备Ph-Br

将一定量Ph-OH和三乙胺溶于有机溶剂中，之后转移至冰水浴中，然后将一定量2-溴异丁酰溴滴加到溶液中，点板跟踪反应进程，最后采用柱层析的方式纯化产物；所述的Ph-OH、三乙胺和2-溴异丁酰溴的摩尔比为1：0.5-10：0.5-10；

(3)制备P(OEGMA-co-BSMA)：

将一定量Ph-Br、OEGMA、BSMA、溶剂和铜盐配体加入玻璃管中，真空冻融三次后加入铜盐，再真空冻融两次，然后封管；在20-80℃条件下反应0.5-20小时；所述溶剂为DMF、DMSO、NMP、异丙醇、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或两种及以上组合；所述铜盐配体包括联吡啶、PMDETA和Me₆TREN等；所述Ph-Br、OEGMA、GMA、铜盐和铜盐配体摩尔比为1：10-200：0.5-20：0.1-10：0.1-10；反应产物可以进行纯化：过硅胶柱除去铜盐，浓缩，加冰乙醚/正己烷沉淀出产物，过滤，真空干燥；

(4)制备P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)：

将一定量P(OEGMA-co-BSMA)、NHS-OH、bufalin、DCC和DMAP溶于有机溶剂中室温搅拌1-72小时，然后加入一定量RGD-NH₂继续反应1-24小时，所述P(OEGMA-co-BSMA)中的BSMA和NHS-OH、bufalin、DCC、DMAP和RGD-NH₂的摩尔比为1：0.01-0.1：0.1-0.99：1-10：0.01-0.5，反应产物可以进行纯化：加冰乙醚/正己烷沉淀出产物，过滤，真空干燥得

P(OEGMA-co-RGD-co-bufalin)聚合物，