[发明专利]一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法

说明书

一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法，该制剂以羧甲基几丁质为基质通过交联剂1，4‑双缩水甘油醚进行交联，再与鱼鳔胶原溶液共混，经超滤、层析、真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得制剂。其中采用的羧甲基几丁质具有良好的水溶性，可有效地抑制纤维细胞生长。鱼鳔胶原经提纯得胶原肽，具有抗氧活性强，易于消化吸收和安全无毒作用，生物相容性好。通过选用低毒性双官能团交联羧甲基几丁质，仍保持原有的生物学特性，再与胶原肽进行适度的物理共混得到了物理性质良好的关节腔注射用复合交联医用几丁糖制剂。

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法，该制剂对外伤或退变性骨关节炎具有良好的治疗效果。

背景技术

关节软骨损伤修复一直是临床难题，采用传统的治疗方法疗效欠佳。利用复合交联医用几丁糖关节腔内注射能够明显促进关节软骨的修复。软骨组织工程学的诞生与发展，可能为关节软骨损伤修复这一难题的解决提供新的方法。复合交联医用几丁糖除能提供细胞生长所需要的三维支架外，还能够创造类似软骨基质环境，维持种子细胞新代谢和生长表型，是一种合适的生物载体材料。复合交联医用几丁糖是一种具有良好生物相容性、生物可降解性及生物学活性的医用高分子多糖类物质。保护关节软骨的机理在于几丁糖理化性质上与关节内氨基多糖相似，具有粘弹性、缓吸收性，而氨基多糖是软骨及软骨基质构成和代谢的基础。

复合交联医用几丁糖是用羧甲基几丁质与鱼鳔胶原混合制备而来。几丁糖是一种广泛存在于自然界天然高分子聚糖，一般从甲壳类动物如虾、蟹的外壳中提取制得，故又称甲壳质。如授权公告号为CN1132585C的中国专利公开了一种水溶性医用几丁糖制剂及制备方法，其中几丁糖是从甲壳动物如虾、蟹的外壳中提取得到的，该制剂中几丁质的水溶性极差，因而对应用受到很大限制。

发明内容

本发明针对现有技术中的不足之处，提供一种复合交联医用几丁糖制剂及其制备方法，该制备方法及利用该方法制备的制剂工艺简单，成本低，在临床上具有较好的应用前景。

本发明通过下述技术方案得以解决：

一种复合交联医用几丁糖制剂，该制剂以羧甲基几丁质为基质通过交联剂1，4-双缩水甘油醚进行交联，再与鱼鳔胶原溶液共混，经超滤、层析、真空干燥，然后按处方量加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水，最后进行灌装得制剂。

进一步地，所述羧甲基几丁质分子量为100-200万Da，脱乙酰度为5-20％。

进一步地，羧甲基几丁质和鱼鳔胶原的重量比例为4/1-1/4。

发明还涉及一种复合交联医用几丁糖制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将羧甲基几丁质溶于注射用水中，充分搅拌，用碱性溶液调节pH为8～11，静置除去气泡，使最终羧甲基几丁质浓度为1.5-2.5％(w/v)；

(2)洗净大黄鱼鱼鳔，用捣碎机捣碎并搅拌均匀，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液，调节pH值6.5～7.5，于40～50摄氏度保温10～15min；按照鱼鳔湿重的1.5～10％加入中性蛋白酶酶解2-4H；将酶解液加热到90-95摄氏度灭活10-15分钟，4500～5000r/min离心15-20分钟，取上清液依次经超滤和层析，得到胶原肽；将所述胶原肽溶于热的注射用水中，充分搅拌，静置除去气泡，最终制得浓度为10-20％(m/v)的鱼鳔胶原溶液；

(3)将步骤(1)中羧甲基几丁质溶液与交联剂双缩水甘油醚混合除去气泡，放入烘干箱中，进行交联反应6～24小时；