[发明专利]一种褪黑素的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成领域，具体涉及一种褪黑素的合成方法。

背景技术

褪黑激素是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素，它主要作用体现在维护人体自身生理节奏的昼夜节律，有利于睡眠，它具有增强人体免疫功能，抑制肿瘤细胞的生长，褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用；是一种比维生素E更有效的过氧化基清除剂，另外它对生产发育、性功能和许多器官起调节作用。

其化学名为：N-乙酰基-5-甲氧基色胺 

英文名为：N-Acetyl-5-Methoxytryptamine

分子式：C₁₃H₁₆N₂O₂

分子量：232.28

外观：白色粉末

关于褪黑激素的合成方法，已有文献报道：EP 0330625 A2，J.Am.Chem.Soc.1959，81:8084，J.Org.Chem.1960，25:857等。在上述文献报道中均以价格昂贵的吲哚环衍生物为原料，同时又不可避免的用到了的既昂贵又危险四氢铝锂作为还原剂，还要使用大量的有机溶剂，这就极大的限制了褪黑激素的工业化生产，影响了其推广。

专利200910033396.9提供了一种褪黑素的合成方法，其主要以廉价的4-氨基丁酸为原料，经过羧基的酯化，氨基的酰化，酯的还原，羟基的氧化， 再经过fischer吲哚合环等步骤制备得到褪黑素，该方法存在步骤较长，要使用多种有机溶剂，中间体需要精制，总收率偏低等缺点。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种全新的褪黑素的合成方法。

一种褪黑素的合成方法，包括如下步骤：

1)由丙二酸二乙酯与丙烯腈加成得到化合物A，反应如下 

2)由步骤1)得到的化合物A经氢化和酯的氨解得到化合物B，反应如下 

3)由步骤2)制备得到的化合物B与对甲氧基苯基重氮氯盐偶合得到化合物C，反应如下 

其中，甲氧基苯基重氮氯盐的合成如下

4)由步骤3)得到的化合物C经过重排和结构互变得到化合物D，反应如下 

5)由步骤4)得到的化合物D经酰胺的水解得到化合物E，反应如下 

6)由步骤5)得到的化合物E经脱羧得到化合物F，反应如下 

7)由步骤6)制备得到的化合物F经酰化得到褪黑素，反应如下

所述步骤1)中，加成反应结束后需进行减压蒸馏以提纯加成物。

所述步骤3)中，重氮盐不用分离直接与加成物进行偶合反应。

优选的，所述步骤2)中，氢化压力为0.4～0.6MPa，氢化温度为70℃以下。

优选的，所述步骤4)中，滴加液碱的终点pH值为9～10，滴加硫酸的终点pH值为1～1.5。

优选的，所述步骤5)中，酰胺的水解温度为80～85℃，水解时间为7～9小时。

优选的，所述步骤6)中，脱羧温度为100～105℃，时间为2～4小时。

优选的，所述步骤7)中，酰化温度为0～20℃，反应时间为3～5小时。

本发明所提供的合成方法，起始原料容易得到，各步反应均比较温和，使用的溶剂量少且可回收套用，中间步骤得到的中间体不需要精制、干燥即可直接进入下一步反应，适合工业化生产。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例一

第一步

500L反应釜中投入300Kg丙二酸二乙酯、6Kg金属钠，80℃以下滴加100Kg丙烯腈，滴完后80℃下保温反应2小时。降温，40℃以下加冰乙酸中和到pH值为7。转入蒸馏釜，先减压回收丙二酸二乙酯，蒸到顶温100℃时，接加成物，接130℃之前的馏分，得255Kg无色透明粘稠液体。

第二步：氢化反应

将上步得到的100Kg加成物、300L无水乙醇加入500L高压釜中，小心加入24Kg催化剂，升温到35℃，抽真空，通氢气至0.6MPa，待压力下降后再继续通氢气，直到不吸氢为止。降温，静置0.5小时以上，将上层清液抽到乙醇回收釜，常压回收到105℃，得淡绿色液体107Kg。