[发明专利]制备(S)-三氟异丙醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，具体涉及一种制备(S)-三氟异丙醇的方法。

背景技术

罗氏及其日本子公司CHUGAI共同研发的bitopertin是一种口服的小分子Gly T1抑制剂，其化学名称为：[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，结构如式(A5)所示，其具有潜在的治疗精神分裂症，包括阴性症状和适度可控的阳性症状，

PCT申请WO 2008107334公开了式(A5)化合物的制备方法，其包括a)将式(A3)的化合物与(S)-三氟异丙醇式(B1)的化合物反应得到式(A4)的化合物；和b)将式(A4)的化合物与式(C3)的化合物偶联得到式(A5)化合物，

(S)-三氟异丙醇是式(A5)化合物的中间体，目前报道的制备(S)-三氟异丙醇的方法，存在如下缺陷：

1.使用面包酵母对三氟丙酮的不对称还原，用面包酵母作为催化剂的生物转化得到(S)-三氟异丙醇，该方法操作关键点难控制，反应时间长，纯度低，主要副产物为乙醇，纯化困难。

2.使用金属催化剂对三氟丙酮的不对称氢化来制备(S)-三氟异丙醇，该方法是用水作为反应溶剂，后处理通过减压蒸馏得到。但由于(S)-三氟异丙醇的沸点低(53-56℃)，减压蒸馏容易抽走，若常压蒸馏，消耗时间长，而且收集的(S)-三氟异丙醇量少，收率低。

发明内容

在制备(S)-三氟异丙醇的过程中，由于三氟丙酮的沸点低，仅有20-21℃，所以需要储藏在低温的条件下，使其为液体状态。但制备(S)-三氟异丙醇一般需要在25-40℃反应，即反应过程中三氟丙酮为气体状态，因此会悬浮在反应液面以上，导致反应不充分，转化率低。

本发明旨在通过改进合成方法来提高反应转化率，从而提高收率。

制备(S)-三氟异丙醇的方法，其包括：将甲酸钾、TBAB、甲酸和金属钌络合物加入水中，在T1温度下，加入三氟丙酮，然后将混合物加热至T2温度并在T2温度下反应t1时间，然后冷却反应体系至T1温度并在T1温度下反应t2时间，然后再次加热反应体系至T2温度并在T2温度下反应t1时间，如此循环操作，直至三氟丙酮反应完全。

所述的T1温度为-10-5℃，优选为0-5℃。

所述t1时间为3小时以上，优选5-15小时。

所述T2温度为25-40℃，优选30-35℃。

所述t2时间为30分钟以上，优选1-1.5小时。

所述金属钌络合物，其结构如式(1)所示

三氟丙酮反应完全后，后处理包括：先对反应体系进行降温，然后加入二氯甲烷在约15℃下萃取三次，收集的二氯甲烷层，常压蒸馏得到(S)-三氟异丙醇的二氯甲烷溶液。

所述(S)-三氟异丙醇的二氯甲烷溶液的浓度为75.0mg/mL至85.0mg/mL。

本发明在制备(S)-三氟异丙醇时，通过适时对反应进行降温，目的是使气化的三氟丙酮经冷却液化，再与底物充分接触，再升温反应，以此循环操作，从而提高反应转化率。

反应后处理也进行一些改进，通过对反应体系先降温，用二氯甲烷萃取，收集的二氯甲烷层再经过蒸馏则得到(S)-三氟异丙醇二氯甲烷溶液。收率由原来的21-40％左右提高至80％左右。

(S)-三氟异丙醇的二氯甲烷溶液稳定，可以作为一种复合型试剂保存、使用。

术语“反应完全”指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于90％，大于95％，或经检测反应原料基本消失。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法法(HPLC)、气相色谱法(GC)等检测反应程度。本发明可以采用HPLC监测反应程度，当峰面积小于10％,小于5％或者小于1％时视反应完毕。

术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“约”或“大约”通常是指在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内或者是在3％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”或“大约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。