[发明专利]一种利拉萘酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗真菌药物的制备方法，特别涉及一种利拉萘酯的制备方法。

背景技术

利拉萘酯是新一代抗真菌药物，其通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性。其抗真菌活性为托萘酯的8倍，抗皮肤癣菌的效果较克霉唑更好，对毛发癣菌属，小孢子菌属和絮状表皮癣菌特别有效。对托萘酯耐药的曲霉菌属对本品敏感。虽然新型隐球菌对本品敏感，但是本品对大多数双态性真菌和酵母菌无效。

现今制备方法一般是由2，6-二氯吡啶与甲醇钠反应制备6-甲氧基2-氯吡啶，然后与甲胺反应制备6-甲氧基2-甲胺基吡啶；由5，6，7，8-四氢-2-萘酚与硫光气反应制备5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯；最后将6-甲氧基2-甲胺基吡啶与5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯进行缩合反应制备得利拉萘酯。文献方法利用到一类溶剂四氯化碳，而四氯化碳是一种有毒物质，使得合成过程以及环境对人体、环境有不良影响，而且这些合成方法大多收率低，纯度低，不适用于大批量生产。

发明内容

本发明为解决上述技术方案，发明一种利拉萘酯的制备方法，该方法制备过程中条件较为温和，无有毒有害物质，制备所得利拉萘酯收率高。

为解决上述技术问题，本发明技术方案如下：

一种利拉萘酯的制备方法，其操作步骤为：

(1)将6-甲氧基2-甲胺基吡啶、5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯加入到丙酮-水体系中混合；

(2)向步骤(1)中混合后的溶液中加入28～35g的碳酸钾做缚酸剂，常温下反应2～4h，加150～300mL乙醇搅拌进行分散，过滤得粗品；

(3)步骤(2)所得粗品加乙醇溶解，然后加热至78～82℃回流2～3h，将反应液降温至0～5℃析晶，过滤，取滤饼50～70℃℃下减压干燥滤饼5～6h得类白色结晶性粉末的利拉萘酯。

其中，步骤(1)中所述的6-甲氧基2-甲胺基吡啶的制备为：将30g的2，6-二氯吡啶，100～300mL的甲醇，15～30g的氢氧化钠加入反应釜中，在60～80℃反应2～4h，再加入甲胺溶液和催化剂氯化亚铜，在100～120℃反应4～8h，然后加入乙酸乙酯提取，提取所得洗涤、干燥、浓缩即得6-甲氧基2-甲胺基吡啶。

其中，加入的甲胺溶液为2，6-二氯吡啶质量的6～7倍，所述的甲胺溶液质量分数为40％；加入的氯化亚铜为2，6-二氯吡啶0.38倍。

其中，提取所得6-甲氧基2-甲胺基吡啶用饱和食盐水洗涤3～4次、无水硫酸钠干燥，过滤后在50～70℃下减压浓缩即得。

其中，步骤(1)中加入20～30g的6-甲氧基2-甲胺基吡啶、32g的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯。

其中，步骤(2)加入的乙醇量为步骤(2)中加入的粗品的10倍体积量。

其中，步骤(1)所述的5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯为将150～300mL的乙酸乙酯、16～19g的硫光气混合，降温至-5～-10℃，然后滴加5，6，7，8-四氢-2-萘酚的水溶液，保持温度为0～-10℃下反应0.5～2h，反应结束后分液，取上层有机相，有机相经洗涤、干燥、过滤后浓缩，即得5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯。

其中，所述的5，6，7，8-四氢2-萘酚的碱溶液为20g的5，6，7，8-四氢-2-萘酚溶解于50mL质量分数为12～15％的氢氧化钠溶液中。

其中，有机相用饱和盐水洗涤3～4次，无水硫酸钠干燥，过滤后在50～70℃下减压浓缩。

其中，所述的丙酮-水体系为100ml丙酮和50～100ml水配成的溶液。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

本发明采用丙酮-水体系做反应溶剂，把反应温度由-5℃提高到室温下反应，反应时间由8～12h缩短到2～4h，大大缩短了工艺流程，进一步的，本发明制备所得利拉萘酯收率高，制备过程中反应条件较为温和，无有毒有害物质，实为一种适用于生产的工艺方法。

具体实施方式

实施例1