[发明专利]一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及噻唑烷酮衍生物及其应用，尤其涉及一种新型噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用；属药物化学领域。

背景技术

铁是机体必须的微量元素，其广泛的参与到机体的生理过程中，如电子传递、DNA的复制、DNA修复等。在一些疾病中，如β-地中海贫血，遗传性血色素沉着症，丙型肝炎、酒精性肝病、肾功能亢进等，都伴随着血清铁水平过高，铁调素(hepcidin)表达水平较低的症状。

β-地中海贫血是一类严重威胁人类健康的疾病，在我国尤以广东、广西、贵州、海南等省份发病率较高，在国外以东南亚、地中海周边等国家频发。β-地中海贫血是一类溶血性贫血，由于β-珠蛋白基因缺失而使得β-珠蛋白链合成不足，最终导致红细胞缺乏及贫血。

随着对地中海贫血发病机制及病理过程的深入研究，当前临床上对于β-地中海贫血的治疗主要包括：输血以增加血红蛋白；铁螯合将过量铁螯合后从尿液和粪便中排出；以及造血干细胞移植等方式。在化学药物治疗方面主要有以下2类：

(1)α肽链合成抑制剂：该类药物主要通过抑制-氨基-酮戊酸酶的合成，从而减少血红蛋白的合成，此类抑制剂药物主要有异烟肼类。

(2)γ肽链基因活化剂：该类药物通过将患者已关闭的γ肽链基因激活，让γ肽链代替β肽链，从而起到功能补偿作用。此类活化剂药物主要有5-氮杂胞苷、羟基脲、丁酸盐类。

遗传性血色病是一类由于基因突变导致器官中铁沉积的遗传性疾病，主要表现为实质细胞中铁负荷，最终导致器官功能障碍。由于不同基因的突变主要包括六种类型，其中HHⅠ(HFE)、HHⅡA(HFE2)、HHⅡB(HAMP)、HHⅢ(TFR2)、HHⅣ(FPN)等都有着相似的机制，即hepcidin的表达过低而难以调节ferreportin。当前对于遗传性血色病的治疗主要包括静脉放血及去铁螯合剂。

同样，对丙型肝炎和酒精性肝病的研究也都发现其血清中hepcidin水平较低的症状。因此，在此类疾病中都表现出了hepcidin低表达的现象，由此提示hepcidin是治疗该类疾病的潜在的靶点，能有效的提高hepcidin的表达即可缓解相应的症状。

新型治疗铁紊乱等疾病的药物在不断的出现，但都存在着相应的缺陷。对于很多重度的病人来说，目前的治疗方式伴随着很多的并发症及副作用，如疗效不稳定、长期用药导致骨髓抑制等，其结果是患者难以承受的，因此急需研发具有高疗效，高安全性的治疗上述铁紊乱相关的疾病的药物。

发明内容

针对临床需要，本发明的目的在于提供一种新型噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗地中海贫血药物中的应用。

本发明的主要技术构思是：鉴于目前应用的多数治疗铁紊乱的药物都有一定的副作用。输血容易引起感染、溶血、铁负荷等；针对γ肽链和α肽链的化合物容易引起肝损伤、胃肠道反应、抑制骨髓增生等；去铁胺造成听力障碍等。

在上述的β-地中海贫血、遗传性血色病、丙型肝炎、酒精性肝病等疾病中都表现出hepcidin表达不足的现象，因此亟待开发以hepcidin为靶点的，能有效刺激hepcidin表达的药物。hepcidin是肝脏中产生的一类短肽(Christina H.Park.Hepcidin,a urinary antimicrobial peptide sythesized in the liver.The journal of Bio.Chem.2001276(11):7806-7810)，可特异性的与膜铁转运蛋白(ferroportin)结合并将其降解，从而调节胞内的铁水平(Elizabeta Nemeth.Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization.Science 306:2090-2093)。因此本发明以hepcidin为靶点(Gardenghi S.Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia inβ-thalassemic mice.J Clin Invest.2010120(12):4466-4477)，通过调节肝脏中hepcidin的表达水平，间接调节血清铁的水平来缓解铁紊乱疾病中过量的铁对机体的负荷。