[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

技术领域

一种泊沙康唑中间体的制备方法，该方法的产物可用于制备第二代抗真菌类药物泊沙康唑，属医药化学领域。

背景技术

泊沙康唑（cas登记号171228-49-2：cas名称：2,5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-苏-戊糖醇，结构如下。

泊沙康唑用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌剂如两性霉素B（amphothericin B），氟康唑，伊曲康唑无效的患者，和对这些抗菌剂不耐受的患者。抗真菌谱包括：念珠均属（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），镰刀菌属，球孢菌属引起的侵入型真菌感染，为深部真菌感染的预防和治疗提供了一种新的治疗选择。泊沙康唑2006年9月15日由美国FDA批准上市，化合物1是制备泊沙康唑的关键中间体，经过进一步的转化可以得到泊沙康唑，如下路线。

文献报道化合物1的合成方法，美国专利USP5403937中描述到以4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸（化合物A）为起始原料制备化合物1，制备过程描述如下。

专利WO2009/141837对该方法进行了少量改进，用特戊酰氯活化羧基和Evans辅基反应取代了USP5403937中用易燃的正丁基锂活化Evans辅基和酰氯反应的方法。

改进后的方法WO2009/141837仍然很多问题，不能适用于放大生产：1.将化合物A使用钠氢成盐，非常危险，不宜工业化。2.化合物A成钠盐后的溶解度很差，和磷叶立德反应时为固液两相反应，原料反应不彻底，在放大过程中更为明显。3. wittig反应所用的强碱是六甲基二硅氮烷，该试剂相对比较贵，并且为溶液，使用不便。 4 .wittig反应结束后的副产物三苯基氧磷非常难除去，在碱性环境下，产物4-(2,4-二氟苯基)-4烯戊丁酸（化合物C）盐表现出很强的表面活性剂性质，无法用提取分层的方法除去三苯基氧磷。 5不对称羟甲基化制备（-）（2R）-（4R）-4-苄基-3-[4-(2,4-二氟苯基)]-2-羟甲基-4烯戊酰恶唑烷酮（化合物D）这步反应的收率很低，查阅不同的文献都显示收率很低。

由于存在以上的诸多缺点，非常有必要开发适合工业化，简单，安全，高收率的制备对化合物B方法，解决制备泊沙康唑商业化的瓶颈问题。

发明内容

在本发明的目的在于提供一条高收率，中间体易于纯化的，且简便的制备泊沙康唑中间体化合物的合成路线，合成路线如下：

在对化合物1的制备方法进行研究探索的过程中有一些惊奇发现。将化合物A转化成4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸酯（化合物B）而非制备成盐，可以很好地解决化合物A中盐溶解度不好的问题，并且化合物B很容易发生wittig反应，进行得非常彻底，化合物B中的酯键不会影响反应。

化合物C的酯溶性非常好，可以用极性非常小的正己烷提取，将化合物C和其他杂质，副产物很方便地分离。

化合物E制备化合物1的文献收率比较低，通过实验发现其原因是需要先用路易斯酸将三恶烷分解成甲醛，然后再参与反应，解聚过程比较慢。

通过一系列实验发现，将解聚好的甲醛气体通入到反应体系会极大地提高收率。

本法发明涉及一种制备化合物1的方法所述方法具体包括以下步骤：

第一步，以化合物A为起始原料，在酸的催化下和醇发生费舍尔酯化反应制得化合物B，所用醇可以是甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，及其类似物，所用酸催化剂可以是硫酸，盐酸等矿物酸，也可以是对甲苯磺酸，甲磺酸，等有机酸。该酯化反应也可以使用其他的脱水剂，例如氯化亚砜，DCC，等其他类似的脱水剂。

第二步将化合物B溶于溶剂中，加入三苯基甲基溴化磷，然后分次加入强碱，发生wittig反应，将羰基转化为亚甲基生成化合物B，所用溶剂包括甲苯类芳烃，正己烷等烷烃，二氯甲烷等烷烃，四氢呋喃，乙醚等醚类，其中优选甲苯。所用碱可以是叔丁醇钾，叔丁醇钠，六甲基二硅氨基钠，六甲基二硅氨基锂，二异丙基氨基锂，等强碱，其中优选叔丁醇钾，典型的三苯基甲基溴化磷用量是化合物B的1.05~1.2倍，典型碱的用量是化合物B的1.1~1.3倍。