[发明专利]新型基于抗体偶联化疗药物纳米ADC及制备方法和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种新型基于抗体偶联化疗药物纳米ADC及制备方法和应用。

【背景技术】

肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一。我国的肿瘤发病率已达千分之二，死亡率为千分之一点五，其中，肺癌的死亡率最高，肝癌位居第二，胃癌第三。恶性胃癌治疗效果差，晚期转移率高，预后多不佳。目前临床上多采用的常规治疗方法如放疗、化疗和手术治疗虽然在很大程度上缓解了病痛，延长了生存时间；但是化疗或放疗不能改变患者的生存期，即便是对首次化疗敏感的癌症患者来说，也很容易复发或产生耐药。而且复发后再次进行化疗或放疗时，疗效则明显降低。因此，对多数复发无法避免、治愈率极低的患者而言，低毒性、更有效的靶向治疗就显得非常必要。近年来，针对细胞表面分子的抗体靶向性治疗已取得了巨大进展。在抗肿瘤治疗过程中，由于抗体靶向治疗具有特异性高、副作用小、半衰期长等特点，已经成为一种非常有发展前途的肿瘤生物治疗的方法。但是单克隆抗体存在对肿瘤杀伤效果低，分子量大，免疫原性强，体内滞留时间长不易穿透组织，血管通透性差等缺点，使得单克隆抗体在临床实际应用存在一定的局限性。而抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADC)的出现在一定程度上既克服了抗体杀伤不足的同时，也明显降低了化疗药物对正常组织的毒副作用。

抗体-药物偶联物是新一代抗体靶向治疗药物，主要用于癌症和肿瘤的治疗。从结构上，ADC药物由“弹头”药物(细胞毒药物)、抗体以及偶联抗体和药物的偶联链3部分组成，通过化学偶联的方法将细胞毒性药物连接到抗体蛋白上。得益于稳定结合子型的ADCs能够确切的将药物携带至细胞内，而在外周血和细胞表面很少降解；在同等给药剂量下，使用稳定型ADCs更像缓释剂一样能够长时间在体保持有效的杀伤浓度而不释放出多余的毒素，从而使得ADCs在抗肿瘤中具有更高效的杀伤效应和更小的不良反应。如人源化IgGl抗CD19单抗huB4通过一种含有二硫键的桥梁分子Ⅳ一琥珀酰亚氨基.4-(2-吡啶二硫代)丁酸(SPDB)与具有强效细胞毒作用的类美登醇(maytansinoid)衍生物DM4相，得到的抗体-药物偶联物SAR3419在血浆及水溶液中性质稳定，在细胞内可发生断裂释放DM4。SAR3419经给药进入机体后，huB4单抗可特异结合至表达CDl9的肿瘤细胞，连接于单抗分子的DM4由此释放出来并杀死肿瘤细胞。临床前药理研究显示：SAR3419活性强于huB4单抗和游离的DM4。

尽管抗体-药物偶联物相对于单一的抗体和化疗药物在杀伤效果和降低化疗药物毒性上具有一定的优势，但是由于不同细胞表面表达不同丰度的抗原，就会使得单一的抗体-药物偶联在抗原表达相对不足的细胞治疗效果上不尽如人意；且研究表明，偶联到ADC上的效应分子的数目影响ADC的聚合、抗原的结合活性、血液循环中的清除率、活性及耐受性，偶联的效应分子数目过少，降低了ADC的活性；相反，过多则降低ADC药物在血液中的半衰期及耐受性、同时影响抗体与抗原的有效结合；此外单个的抗体-药物偶联物在肿瘤内富集低，化学偶联的药物在血液循环中不够稳定，释放出来的细胞毒分子对细胞产生的毒副作用也使得抗体-药物偶联物达不到临床预期目标。

本发明的基于抗体偶联化疗药物纳米ADC旨在利用抗体的亲水性和化疗药物阿霉素的疏水性，在液相环境中自组装成内部是疏水性化疗药物内核，外部是亲水性抗体的外壳，形成免疫-化疗纳米体系；该纳米免疫-化疗体系不仅保留了单个抗体的靶向性和单独化疗药物对肿瘤的强杀伤性，免疫-化疗纳米体系以多价形式靶向肿瘤细胞，还显著增强了其抗原抗体亲和力，使大量的阿霉素有效富集到肿瘤部位，减少药物的使用剂量，从而降低药物对正常组织的杀伤，降低药物的毒副作用，而目前关于这类药物还未见报道。

【发明内容】

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供由抗体与药物偶联技术及其偶联物所自组装成的纳米粒子。

本发明的再一的目的是，提供所述纳米粒子的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供所述纳米粒子的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

抗体与药物偶联技术及其偶联物所自组装成的纳米粒子，所述纳米粒子是由巯基化的抗体与带有双硫键的化疗药物在液相环境中自组装形成的，具有下的结构：

(Drug)_n—mAb