[发明专利]丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平脂微球注射液及其高压微射流快速制备法。

背景技术

高血压是一种以动脉压升高为特征，伴有心脏、脑、血管和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。高血压是我国最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。丁酸氯维地平是第三代短效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，临床应用于围手术期高血压、急性高血压、原发性高血压等，疗效显著。丁酸氯维地平可选择性舒张动脉血管，降低全身血管阻力从而使平均动脉压降低，但不降低心充盈压(前负荷)，对心肌收缩力和静脉血管容量并没有影响。与目前许多静脉注射经肾或肝代谢的抗高血压药不同，丁酸氯维地平消除速度快，可以递增剂量精确地控制血压，而且不在体内蓄积。

对于进行心脏手术的病人来说，急性高血压会直接或间接影响手术后的发病情况，如心肌对氧的需求增加引起的心肌缺血，动脉缝合线张裂引起的出血，以及神经系统并发症。如果不及时治疗，后果不堪设想。目前，大多注射用降压药非选择性地作用于阻力血管，会诱导心脏损伤和低血容量的病人出现急性低血压。快速降压的同时需要注意防止由于血压过低引起的灌注不足和局部缺血。对于没有靶器官受损迹象并且可以口服药物的患者，口服降压药物较为适宜。然而对于已出现器官衰竭迹象或者无法口服药物的危重病人，必须通过静脉给予降压药物。因此，起效快、作用消除快、适于精确滴注控制血压并且毒性较小的抗高血压药物的出现，在围术期高血压和急性高血压的治疗中具有重要意义。

将丁酸氯维地平制备成脂微球注射液，不但解决了其水溶性差、稳定性差的问题，而且充分发挥了丁酸氯维地平快速控制血压的优势，在围术期高血压和急性高血压的治疗中具有重要意义。

在现有制备丁酸氯地平脂微球注射液的方法中，大都采用过滤的方法，筛选具有一定粒径的丁酸氯地平脂微球，步骤繁琐，在过滤时滤膜容易吸附药物，影响制剂中的药物含量，容易产生批次间的差异。此外，粒径较大，稳定性不好，易发生聚集沉降。

发明内容

本发明的目的是提供一种丁酸氯维地平脂微球注射液的配方，并通过高压微射流快速制备法，一步快速制备小粒径的丁酸氯维地平脂微球注射液。

本发明采用的技术方案是：丁酸氯维地平脂微球注射液由下述原料按重量百分比混合而成：

所述的注射用油为注射用大豆油。

所述的乳化剂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂一种或二种的混合。

所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种的以上的混合。

所述的等张剂为甘油。

所述的pH调节剂为氢氧化钠。

本发明还提供了一种一步快速制备丁酸氯维地平脂微球注射液的方法，包括以下步骤：

1)水相：将处方量的等张剂分散于注射用水中，搅拌至全部溶解，以0.1mol/L NaOH溶液调节pH至6.0～8.0；

2)油相：称取处方量的注射用油和稳定剂，于40-90℃下预热1-5min；加入处方量的丁酸氯维地平，摇匀混合；加入乳化剂，50℃～100℃下，采用高速分散机剪切至乳化油全部溶解；

3)将油相缓慢加入至水相中，加水，采用高速分散机剪切，高速剪切机的剪切速度为10000～20000rpm，每次1～5min，剪切次数为5～20次，得到稳定的初乳；

4)初乳加入至微射流中，进行高压均质，高压均质压力为7000～20000psi，均质10-20次。

优选的，丁酸氯维地平脂微球注射液的制备方法，包括如下步骤：

1)水相：将处方量的等张剂分散于注射用水中，搅拌至全部溶解，以0.1mol/L NaOH溶液调节pH至8.0；

2)油相：称取处方量的注射用油和稳定剂，于70℃下预热2min；加入处方量的丁酸氯维地平，摇匀混合；加入乳化剂，70℃下，采用高速分散机剪切至乳化油全部溶解；

3)将油相缓慢加入至水相中，加水，采用高速分散机剪切，采用高速分散机20000rpm剪切10次，每次1min，得到稳定的初乳。

4)加入至微射流中，进行高压均质，高压均质压力为15000psi，均质12次。