[发明专利]一种合成2‑卤代‑3‑频那醇硼酸酯‑5‑氯苯胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种合成2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化一组结构各不相同的酶，在基因表达的调节中起着关键作用。激酶的活性异常就会引发多种疾病，包括良性和恶性肿瘤细胞增生性紊乱，以及免疫和神经系统的不恰当激活就会引发多种疾病。1A/1X类化合物(参考：US 20110052578A1)可以用来治疗和预防B-RAF(丝/苏氨酸激酶的一种)基因的非常规或正常活化。

2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯苯胺作为其中一个潜在BRAF基因的抑制剂药物关键中间体之一，文献上的合成是采用2-卤代-4-氯氟苯出发，经过去质子羧酸化/或去质子醛化随后氧化(参考：J.Org.Chem.2011,76,993)，重排，去保护和偶联四步(参考：US 20110052578A1)或五步完成的，但该方法无论是采用LDA/CO₂还是采用LDA/DMF然后在KMnO₄氧化的方法，在第一步反应后得到的是带有位置异构的混合物，需要在后续步骤经过柱层析得以纯化。第四步催化偶联时催化剂用量较大，导致成本较高。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种更为简便快捷的合成2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，以从市场上可以提供的2-卤代-5-氯硝基苯为原料，经过溴代，偶联和还原三步合成。

本发明采用如下技术方案：

本发明的合成2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法的具体步骤如下：

第一步、在反应瓶中依次加入2-卤代-5-氯硝基苯，溴酸钠，硫酸钾和水，加热到90-95℃，缓慢滴加浓硫酸，随后保温2-3h，反应完毕，冷却后反应液倒入冰水中，搅拌、过滤，干燥得到2-卤代-3-溴-5-氯硝基苯；

其中，X选自F、C1中的一种；

第二步、氮气保护下，向反应瓶中依次加入第一步得到的2-卤代-3-溴-5-氯硝基苯，双联频那醇硼酸酯，无水醋酸钾，催化剂PdCl₂dppf和二氧六环或DMSO，随后将反应液加热到80℃反应3-5小时，反应完毕，将反应液硅藻土过滤，滤液旋干，加入甲苯溶解后，简单硅胶冲洗后得到2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯硝基苯；

其中，X选自F、Cl中的一种；

第三步、向反应瓶中依次加入第二步得到的2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯硝基苯，甲醇和催化剂Pd/C，反应液20-25℃条件下，采用氢气球充入氢气至反应液面下，保温反应6-10小时，反应完毕，旋蒸，加入正己烷打浆，过滤、干燥得到固体产物2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯苯胺；

其中，X选自F、Cl中的一种。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述2-卤代-5-氯硝基苯与溴酸钠的摩尔比为1∶1-1.2；所述硫酸钾用量为每摩尔2-卤代-5-氯硝基苯2-5克硫酸钾；所述水用量为每摩尔2-卤代-5-氯硝基苯800mL水；所述浓硫酸用量为每摩尔2-卤代-5-氯硝基苯240mL浓硫酸。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述2-卤代-3-溴-5-氯硝基苯与催化剂PdCl₂dppf摩尔比为1∶0.01-0.02；所述二氧六环或DMSO用量为每摩尔2-氟-3-溴-5-氯硝基苯5000mL；所述2-卤代-3-溴-5-氯硝基苯与双联频那醇硼酸酯摩尔比为1∶1-1.1；所述2-卤代-3-溴-5-氯硝基苯与无水醋酸钾摩尔比为1∶1.5-2.5。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述催化剂Pd/C用量为原料质量总量3-5％，原料质量总量是指2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯硝基苯，甲醇和催化剂Pd/C的总质量；所述2-卤代-3-频那醇硼酸酯-5-氯硝基苯与甲醇质量比为1∶3-7。

本发明的积极效果如下：

本发明的合成方法相比文献方法，合成更快捷，简单有效，收率高，同时每步得到的粗品可以向下直接进行。由于硝基为相比氨基为强吸电子基团，将反应调整至先偶联后还原的方法，在第二步偶联时可以将催化剂用量大大减少到1-2mol％反应完全，进一步降低了反应成本。

具体实施方式

下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。