[发明专利]一种培维A酸脱羧体杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及治疗肝细胞癌复发药物培维A酸脱羧体杂质的合成。

背景技术

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC，简称肝癌)是在世界范围内的一种常见疾病。它是一种恶性程度高、进展快、预后差的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率分别列所有肿瘤的第7位和第4位，每年约有60万新诊断的肝癌患者。而我国是全球肝癌发病率最高的国家。由于肝癌起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。

培维A酸Peretinoin(NIK333)是一个全反式多烯化合物，是一种口服治疗肝细胞癌复发的维生素A同系物，它通过转化生长因子(TGF-α)诱导细胞凋亡。该药物由日本兴和株式会社开发，其化学名为(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸，结构式为：

培维A酸的化学结构中有多个双键，在合成中容易产生多个顺反异构体，增加了纯化难度，导致产率较低。

中国专利CN103626649A公开了一种培维A酸的制备工艺路线，以反式金合欢醇为起始原料，经氧化反应、Wittig-Horner反应、水解反应制备，具体反应路线为：

研究中通过高效液相色谱及质谱等检测手段发现，按照上述路线在酯水解的过程中会产生脱羧体杂质I(化学名为(3E,5E,9E)-2,6,10,14-四甲基十五烷-1,3,5,9,13-戊烯)，结构式为：

在对培维A酸原料药进行质量研究时，需要使用该杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求、能够用于制备安全有效药物制剂的原料药。而在合成培维A酸过程中产生的该杂质含量极少，分离困难，难以得到足够纯度以及足够量的产品，而目前未有关于该杂质及其合成方法的报道，因此，需要研究一种合成该杂质的工艺路线。

发明内容

本发明供了一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法，该方法以反式金合欢醇为起始物料，经氧化反应得到反式金合欢醛，然后再经具有高度立体选择性的Wittig-Horner反应和经典的Wittig反应后得到目标化合物，该方法反应条件温和，操作简便，而且立体选择性高，经柱层析纯化后可使目标化合物纯度达到98％，符合培维A酸质量研究时对杂质对照品纯度的要求。

本发明提供的一种培维A酸脱羧体杂质的制备方法，其特征在于，按照如下反应路线制备：

包含以下步骤：

1)氧化反应：以化合物Ⅲ反式金合欢醇为起始原料，在氧化剂作用下得到反式金合欢醛即化合物Ⅳ；

2)Wittig-Horner反应：将分别用溶剂溶解的丙酮基磷酸二乙酯与化合物Ⅲ依次加入到碱存在的溶剂中反应得到(3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基十五烷-3,5,9,13-丁烯-2-酮即化合物Ⅴ；

3)Wittig反应：化合物Ⅴ与磷叶立德试剂在碱作用下加热反应得到目标化合物Ⅰ。

发明人在考察所述脱羧体杂质的合成方法过程时，设计了采用甲代丙烯基氯和三苯基膦反应得到相应的Wittig试剂，与反式金合欢醇经氧化得到的反式金合欢醛反应得到目标化和物Ⅰ的路线：

但反应得到的产物中除了目标化合物之外，还含有目标化合物的异构体化合物Ⅷ，其含量与目标化合物相当，约各占产物的50％，给纯化操作带来难度，普通柱层析纯化以及制备液相均难以得到纯度合格的目标化合物。

而采用本发明的合成方法，亚磷酸酯试剂选用丙酮基磷酸二乙酯与反式金合欢醛进行Wittig-Horner反应制备化合物Ⅴ时，我们通过对产物进行分析发现其反应中产生的化合物Ⅴ异构体(化合物Ⅸ)的含量在15％以下，说明本发明的合成方法具有高度的立体选择性。

进一步优化，所述步骤1)氧化反应中的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或戴斯-马丁试剂，当氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时溶剂为二甲基亚砜，为戴斯-马丁试剂时溶剂为二氯甲烷；

步骤2)Wittig-Horner反应所述溶剂为二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，所述反应温度为-20～0℃；所述的碱为叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠中的一种，优选叔丁醇锂。不同的碱试剂对Wittig-Horner反应产品立体选择性及产物化合物Ⅴ纯度的影响如下：