[发明专利]α-半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于糖脂分子全合成领域，具体是一种α-半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法。

背景技术

在20世纪的90年代Kirin Breweries等发现Agelas mauritianus海绵的提取物含活性分子，后合成化合物a结构见图1 (a-galactosylceramide，a-GalCer，KRN7000)具有免疫生物活性。α-半乳糖神经酰胺（KRN 7000）是糖基神经酰胺(鞘糖脂)家族中最著名的成员，其被抗原提呈分子CD1d所识别形成二元复合体，再与NKT细胞受体（TCR）相互作用，激活负责细胞间交流的信号传输分子即细胞因子，细胞因子Th1/Th2免疫反应激活特定的其他免疫细胞（B细胞、T细胞、巨噬细胞等）来起抗肿瘤、抗菌功能（Th1）或保护机体对抗自身免疫疾病（Th2）。KRN7000的临床研究不是很成功，主要因为KRN7000同时产生相互对抗的Th1和Th2型免疫反应，还有一个的缺点是过度刺激；有必要发展新的KRN7000类似物能选择性地、适当地激活NKT细胞优先产生Th1型或Th2型免疫反应。

由于KRN 7000令人向往的较广泛的应用前景和存在的缺陷，吸引近十年众多的课题组研究找寻优势诱导NKT细胞Th1型细胞因子分泌或优势诱导NKT细胞Th2型细胞因子分泌的新α-半乳糖神经酰胺同系物。

经查阅，对鞘氨醇链（Sphingosine chain，见图1化合物a）的构型改变后分子活性的研究罕有报道，以往的研究都是关于4,5反式双键鞘氨醇链衍生物的合成（见图1，化合物c, e），但对合成的α-半乳糖神经酰胺的4,5顺式双键鞘氨醇链衍生物（见图2, 化合物1a, 1b, 1c）还未见报道。

由于α-半乳糖神经酰胺顺式异构体的4,5-顺式鞘氨醇链设计特殊，需自主合成(2S,3R,4Z)-2-叠氮-1,3-二醇衍生物。具有多个手性中心的神经鞘氨醇是所有神经鞘糖脂合成研究的关键，也是糖脂类分子合成研究的瓶颈。采用手性元途径(Chiron Approach)即利用手性化合物D-半乳糖分子中含有神经鞘氨醇中的部分手性结构，再进行Wittig烯烃化反应对C4-C5的双键进行立体控制，鞘氨醇的2位关键基团发生叠氮反应，正好转变成所需的2S的构型。

高立体选择性合成半乳糖神经酰胺的a-糖苷也全合成的关键和难点。根据Armed-disarmed策略，其理论基础是基于糖环及其环上取代基的电子效应的差别，导致糖基反应活性的差别，从而实现糖苷化的选择性缩合。糖基化的选择与糖接受体的性质与结构关系密切。过去利用苄基三氯乙酰亚胺糖酯合成α-糖基比较多，由于三氯乙酰亚胺酯活性不是很高，一般要求糖接受体鞘氨醇的1位除外的基团保护，另外去苄基需催化氢化，故不适应我们设计的分子；报道苄基碘糖反应也可α-糖化，也面临去苄基反应；在选择糖的保护基时，我们应用保护基三甲基硅烷基（TMS）。碘代糖曾被认为反活性太高太不稳定而不适合用于合成。但在过去的十年里，一些研究有力地证明了这种见解的错误性，并且引领了糖基碘代物化学的复兴。糖基碘化物不但有效而且对反应立体方向的控制独一无二，这一点可以从高立体选择性地合成C-O链等方面得到体现。利用碘代糖，通过Lemieux 提出的原位端基异构化作用反应，从α碘代转化成更活泼β碘代，利用碘代物通过优先生成反应活性更高的β-碘化物这一原位异构作用，接着再来一个类似SN2取代的反应结合，α位立体选择性是可以实现的。这些反应比同等条件下溴代糖的反应快几个数量级，并且仅生成α-异构体。

本发明的每种α-半乳糖神经酰胺新异构体都需包括中间体在内的14步反应；以前的技术的α-半乳糖神经酰胺新异构体全合成步骤更多，比本发明多至少6步；本发明不但获得新的异构体，也实现了新异构体的全合成路线。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种α-半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法。

一种α-半乳糖神经酰胺新异构体，其特征在于其在鞘氨醇链的构型改变为4,5顺式双键鞘氨醇链。

所述的一种α-半乳糖神经酰胺新异构体，其特征在于其酰基链上带一个或多个顺式双键。

所述的一种α-半乳糖神经酰胺新异构体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

1）4,5-顺式鞘氨醇的构建: