[发明专利]一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方法和用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方法和用途。

二、背景技术

生物可降解高分子在生物医学领域具有良好的应用前景，在生物体内降解，其降解产物或被排除体外，或参与生命体代谢。因此，可降解高分子材料在药物输运、基因传递、细胞培养和组织工程等生物医用领域获得了广泛的应用。

聚磷酸酯是一类由磷酸酯键连接主链结构单元的可降解高分子材料，最早用作阻燃材料；在上个世纪80年代，开始用于核酸和磷壁酸的仿生合成；接着在1980年代开始用于药物传输等生物医用方面的研究；现在，该类材料已经被广泛用于纳米药物载体、基因治疗以及组织工程等生物医学领域，其中比较成功的用于药物输运的例子是美国Guilford公司开发的微球，它用于肺癌和卵巢癌的治疗的临床试验，使用的是以磷酸酯为扩链剂的聚酯-聚磷酸酯共聚物，通过乳液法制备的微米级颗粒。在以往的研究中，聚磷酸酯主要作为亲水性材料用于生物体内。因此，作为纳米药物载体时，主要用作药物制剂的亲水壳层。

三、发明内容

本发明旨在提供一种亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物及其制备方法和用途，所要解决的技术问题是制备含具有疏水性聚磷酸酯的两亲性嵌段聚合物，从而制备以疏水性聚磷酸酯为核的纳米药物载体，用于输送疏水性化疗药物(如阿霉素)治疗肿瘤。

本发明亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物的结构通式如下：

所述亲水性聚乙二醇为聚乙二醇(PEG_5K)；

所述疏水性聚磷酸酯分别由结构式如下的2-丁氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(BEP)、2-己氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(HEP)和2-辛氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(OEP)单体聚合而成的PBEP、PHEP、POEP。

本发明嵌段共聚物包括聚乙二醇(A嵌段)和聚磷酸酯(B嵌段，PBEP、PHEP或POEP)，其中A嵌段为亲水嵌段，聚合度为114，对应的数均分子量为5000；B嵌段为疏水嵌段，聚合度为25，对应的数均分子量为4500、5200或5900，它的优点在于①疏水性，通过疏水-疏水相互作用自组装成纳米颗粒；②可生物降解，并且它的最终降解产物不会对生物体有不良影响；③合成简单且可控。

因聚磷酸酯单体的不同，本发明嵌段共聚物可简写为PEG-PBEP、PEG-PHEP或PEG-POEP。

本发明亲水性聚乙二醇-疏水性聚磷酸酯嵌段共聚物是由磷酸酯单体在引发剂PEG_5K的引发和TBD的催化条件下开环聚合得到，制备过程如下：

1、磷酸酯单体的制备

①COP合成：将3.0mol三氯化磷溶解于无水二氯甲烷中，通过恒压滴液漏斗滴入3.0mol乙二醇，待全部滴完后，于0℃反应0.5小时，减压蒸除溶剂，收集50℃、200Pa下的馏分得到2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(CDP)，将CDP溶解在苯中，在室温下通入O₂反应48小时，减压蒸除溶剂苯，收集88-89℃、20Pa下的馏分得到COP，在N₂气氛下于1℃冰箱中封存；

②磷酸酯单体制备：在干燥的三口烧瓶中依次加入0.3mol烷基醇、0.3mol的三乙胺和四氢呋喃(THF)，待体系冷却至-5℃后，搅拌下滴加COP的四氢呋喃溶液(0.154mol COP溶于100mL四氢呋喃中)，约1小时滴完，滴完后于-5℃反应24小时，反应结束后过滤除去白色的三乙胺盐酸盐沉淀物，减压蒸馏即得磷酸酯单体。

所述烷基醇为正丁醇、正己醇或正辛醇。

2、两亲性嵌段共聚物的合成

反应在手套箱中进行。将0.507g PEG(0.10mmol,Mn＝5000g/mol)和6.40mmol磷酸酯单体溶于9.1ml THF中，搅拌混合均匀后加入26.1mg催化剂TBD，在25℃下反应2.5min，加入0.036g苯甲酸(0.295mmol)终止反应。将所得产物在乙醚和甲醇混合溶剂(体积比10：1)中沉淀两次，过滤并干燥后得到嵌段共聚物。控制手套箱中氧气和水含量均低于0.1ppm。

所述磷酸酯单体为BEP、HEP或OEP。

本发明嵌段共聚物可在水相中自组装形成纳米颗粒并应用于疏水性抗癌药物的运输载体。

本发明聚乙二醇-聚磷酸酯嵌段共聚物纳米颗粒的制备过程如下：