[发明专利]一种吴茱萸次碱的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及天然产物吴茱萸次碱的化学合成方法。

背景技术

吴茱萸次碱，英文名为rutecarpine。吴茱萸作为传统中药具有强心、扩张血管、镇痛、驱蛔虫等作用，可以用作于治疗高血压、头疼、胃肠紊乱、腹泻、霍乱等疾病，同时对产后身体系统失调具有良好的恢复调节作用。近20年来，有关吴茱萸的主要活性成分及其药理租用的研究比较活跃。大量的研究表明，吴茱萸次碱作为中药吴茱萸的有效活性成分之一，具有良好的强心、降压、舒血管效应、利尿、镇痛、抗炎作用，也具有降低血小板凝集以及抗癌作用。

吴茱萸次碱的结构如下：

吴茱萸次碱属于喹唑啉酮咔啉生物碱，1915年，Asahina首次从吴茱萸中分离出来，1927年，Asahina等首次仿生合成了吴茱萸次碱，在随后的80年里，关于吴茱萸次碱的合成有几十条报道。方法虽多，但是基本都是以原料色胺为起始原料，进行一系列反应，构建A、B、C、D、E五个环，得到吴茱萸次碱。Schopf用色胺和甲酸乙酯反应生成N-甲酰色胺,然后在甲苯中用五氧化二磷脱水生成3,4-二氢-4-咔啉.咔啉和邻氨基苯甲醛反应后氧化生成吴茱萸次碱，共5步反应，最后氧化一步收率才10％；Clauder也提出了以色胺的衍生物色胺苯乙酰胺和邻氨基苯甲酸在三氯氧磷中直接生成吴茱萸次碱，但是未见有收率报道；Kametani用邻氨基苯甲酸和二甲亚砜反应生成的中间体环酐和N-甲酰色胺反应,通过构建C,D环,合成出了吴茱萸次碱，最后一步反应时间长达一周；Bergman用靛红酸酐和三氟乙酸酐在吡啶中反应生成2-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮,再和色胺反应生成D环,然后在酸性条件下生成C环,在醇水溶剂中用碱脱去三氟甲基,生成吴茱萸次碱.该反应条件温和,产率高.但是所用的三氟乙酸酐和吡啶量过大，成本过高；Lee等用浓HCl或HCl气体预先处理色胺衍生物β-咔啉,然后和邻氨基苯甲酸甲酯反应,得到吴茱萸次碱；Clauder等在Pachter方法的基础上,用邻氨基苯甲酸取代氨基苯甲酸甲酯和色胺衍生物β-咔啉在三氯氧磷存在下反应,生成了吴茱萸次碱，但是色胺衍生物β-咔啉的制备据文献报道是以色胺和三光气关环制备，收率很低，且因为用到危险品三光气，工业化生产可行性降低。

上述合成方法用N-甲基滇红酸酐为起始原料，成本高，路线复杂；主要是在和色胺缩合的过程中，使用了大量的吡啶，致使产品成本居高而失去了工业化的价值，而且吡啶毒性大，恶臭难闻，工业生产难以达到环保要求，产品吡啶残留也难以达标。

发明内容

为了解决背景技术中所存在的技术问题，本发明提供了一种吴茱萸次碱的合成方法，该合成方法提供了一种收率高、成本低，适合工业化生产。

本发明具体技术解决方案如下：

该吴茱萸次碱的合成方法，包括以下步骤：

1]化合物I的合成

1.1]在室温条件下，将邻氨基苯甲酸加入到三氟乙酸酐和乙酸酐的混合均匀的溶液中，然后升温回流反应，TLC控制反应终点，再减压回收溶剂至干，干燥后得残余物；所述三氟乙酸酐、邻氨基苯甲酸的摩尔比为1:1-1.2，所述乙酸酐投量为邻氨基苯甲酸的3-8倍；

1.2]向步骤1.1所得残余物中加入DMF和色胺，然后升温至80℃-130℃，TLC控制反应终点，反应完成后降至室温，再加水搅拌均匀，最后经过滤干燥即得化合物I；所述的残余物、色胺摩尔比为1-1.2:1，所述的DMF的用量为色胺的3-8倍；

2]化合物Ⅱ的合成

向步骤1.2所得化合物I中加入3-8倍量的50％的冰乙酸，升温回流反应，TLC控制反应终点，降至室温静置1-3h，过滤，然后水洗至中性，即得到化合物Ⅱ；

3]吴茱萸次碱的合成

将步骤2所得化合物Ⅱ加入到碱性溶液中，回流反应，TLC控制反应终点，降至室温静置1-3h，然后抽滤、干燥，粗品经乙醇精制得吴茱萸次碱，所述的碱性溶液为浓度为5％的甲醇(或乙醇)与KOH(或NaOH)的溶液；所述碱性溶液的用量为化合物的3-6倍。

上述步骤1-3都在干燥的四口反应瓶中进行。

本发明的技术效果：

该吴茱萸次碱的合成方法原料价格便宜，路线简单收率高，成本低，适合工业化生产。

具体实施方式：

该吴茱萸次碱的合成方法包括以下合成路线：

实施例1

1]化合物I的合成