[发明专利]盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种生活方式的疾病，是由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病。

按照是否依赖于胰岛素，糖尿病可分为两种类型：胰岛素依赖型(IDDM，即1型糖尿病)，非胰岛素依赖型(NIDDM，即2型糖尿病)。2型糖尿病的治疗除强调饮食控制、加强锻炼外，药物治疗占有举足轻重的地位，主要是口服降糖药。从糖尿病的治疗药物方面看，可分为四大类，即磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及双胍类。糖尿病患者需长期用药，且药物的毒副作用较大，病人的顺应性较差，一旦漏服将给患者带来不可估计的危害。而普通制剂需一天服药多次，给糖尿病患者带来了诸多不便。如何降低药物的毒副作用，改善病人服药的顺应性和提供持久稳定的血药浓度，从而达到更好的治疗效果是药学工作者的重要任务。

盐酸二甲双胍(MH)属于双胍类药物，中文名为：1，1-二甲基双胍盐酸盐，结构式如下式I所示：

MH通过抑制肠道对葡萄糖的吸收，增加外周葡萄糖的摄取，增强机体对胰岛素的敏感性来降低血糖浓度，并且不会引起低血糖症状。

由于MH有效降血糖作用及其安全性，临床上广泛用于治疗II型糖尿病。目前糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病协会(EASD)和中国糖尿病学会均将MH作为II型糖尿病治疗的一线用药。

1995年，美国FDA批准盐酸二甲双胍片用于成年人和儿童II型糖尿病的治疗。盐酸二甲双胍的生物半衰期较短，约2-3小时，成人一日需要服用2-3次，2000年，美国FDA批准MH缓释片上市，一天服用一次，增强了患者的顺应性。经检索，与盐酸二甲双胍缓释微丸相关的专利有CN201210002378，CN201210568401，CN201310375069。其中CN201210002378采用挤出滚圆制得含药丸芯，挤出滚圆法适合高载药的药物，效率较高。但是整个过程比较复杂，制软材，挤出，滚圆，需要控制的参数多，对制备的软材要求高。还有就是挤出滚圆的收率不会太高。如果是速释可能释放度也有问题。且有相关文献报道指出普通的二甲双胍制剂，由于口服剂量较大，服药后，易产生一定程度的不良反应，主要表现为胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、食欲减退等)。这是由于二甲双胍在胃内溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍易黏附于消化道粘膜上，引发胃肠道刺激性。为了减少患者服药后的不良反应，我们通常会将盐酸二甲双胍制备成缓释、控释制剂，所以本发明采用流化床包衣技术将其制备成肠溶缓释制剂。

近年来，微丸制剂尤其是缓控释微丸制剂日益受到人们的青睐，成为缓控释制剂发展的一大趋势。对于缓控释微丸，薄膜包衣技术得到越来越广泛的应用。目前微丸包衣的方法主要有：包衣锅包衣，流化床包衣和离心造粒包衣。其中包衣锅包衣对设备要求低，但是干燥效率低，操作时间长，工艺重现性差；离心造粒包衣使微丸在高速旋转状态下包衣，包衣均匀，牢固，但是一般需要的投料量大，不适合实验室使 用；流化床包衣是微丸在流化状态下进行包衣。大多数水不溶性包衣材料以水分散体形式存在，水分散体形式具有固体含量高、粘度低、操作简便、包衣时间短、成膜均匀等优点，对流化床设备要求也不高，且无易燃易爆、有机溶剂残留等问题，有利于环境保护，对人体伤害小。且流化床包衣的干燥效率高，尤其适用于水分散体这种要求干燥效率高的薄膜包衣液，能使微丸表面形成均匀的包衣膜，从而有利于控制药物的释放。

发明内容

本发明的目的是提供一种配方简单、操作易行、便于工业化生产，且稳定性好的盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸的制备方法。

处方工艺设计依据：