[发明专利]一种含有甲磺酸沙芬酰胺的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，描述了一种活性成分为甲磺酸沙芬酰胺的药物制剂。甲磺酸沙芬酰胺作为活性成分在口服固体制剂中用来治疗帕金森病（idiopathic Parkinson’s disease，PD）。本发明另外涉及此制剂的制备方法。

背景技术

2013年12月5日，致力开发中枢神经系统疾病药物的Newron公司及其市场合作伙伴赞邦（Zambon）公布了其治疗帕金森病的先导候选药品沙芬酰胺（safinamide）的研发进展。在向欧洲药品管理局提交了上市许可申请后，赞邦和Newron计划在2014年第一季度向美国食品和药物管理局提交的新药申请。

沙芬酰胺是单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，MAO-B抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他药物的剂量。2012年5月完成了针对早期和晚期病人的四个关键性III期临床试验，从超过2000位PD患者中得到长期和短期数据，证明沙芬酰胺具有很好的安全谱以及类似于同类其他药物的疗效。

沙芬酰胺与其竞争产品相比具有两个优点。第一，它对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制，这在同类的其它药品中仍然是一个很大的问题；第二，沙芬酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用，相比目前只提供对症治疗的情况，沙芬酰胺更能满足市场上未得到满足的需求，目前的MAO-B抑制剂，特别是Azilect，也已经提出了具有神经保护作用，但临床数据并不能充分支持这一假设。作为MAO-B抑制剂，沙芬酰胺将会占有Azilect一定的患者份额，Azilect在2012年的销售额是3.3亿美元，这个药的专利在美国要持续到2017年，在欧洲持续到2019年。沙非酰胺在欧洲和美国市场的推出，将是Newron和赞邦的一个重大的胜利。对照研究数据支持沙非酰胺具有神经保护作用，这将有利于沙芬酰胺在竞争激烈的MAO-B抑制剂占据重要地位，将会成为更受医生青睐的药品。

发明内容

为了克服临床治疗和现有制剂技术的不足，本发明提供了一种含有甲磺酸沙芬酰胺的药物组合物及其制备方法，通过药物组合物之间的配比及控制甲磺酸沙芬酰胺的粒径，达到溶出合格，从而保证体内生物利用度。此外，本发明提供了含有甲磺酸沙芬酰胺药物组合物的制备方法，操作简单，可以适用于产业化。

本发明提供的甲磺酸沙芬酰胺药物组合物，含有如式（1）所示的甲磺酸沙芬酰胺，及亲水性填充剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂；其中甲磺酸沙芬酰胺的含量为20%-30%。

                               （1）

本发明对活性成分甲磺酸沙芬酰胺进行微粉化处理，且微粉化后甲磺酸沙芬酰胺的粒径控制在5-50μm范围内，特别优选为5-20μm范围内。对于具有上述粒径的甲磺酸沙芬酰胺，可以通过以下方法生产：

1）将具有大粒径的甲磺酸沙芬酰胺通过使用切碎机、锤磨机、喷墨机、低温粉碎机、气流粉碎机等进行微粉化粉碎，将颗粒粉碎至要求的粒径，增大难溶性原料甲磺酸沙芬酰胺的比表面积，增加其在水中的溶解性。

2）具有大粒径的甲磺酸沙芬酰胺，也可以与必要的水溶性赋形剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉等一起粉碎。增大难溶性原料甲磺酸沙芬酰胺的比表面积的同时，增加亲水性辅料覆盖于甲磺酸沙芬酰胺表面，加大亲水性，增加其在水中的溶解性。

上述“水溶性赋形剂”包括玉米淀粉、甘露醇、乳糖、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木糖醇等，优选甘露醇、乳糖。所述水溶性赋形剂可以单独使用，也可两种或多种联合使用，所述水溶性赋形剂为片剂总重量的25%-75%。

本发明中的水溶性聚合物粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂其比例为0.2%-10%，优选为0.5%-5%。

本发明涉及的崩解剂可选自微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉的一种或者两种或者多种联合使用，用量为总片重的5%-70%，优选为10%-60%。

本发明涉及的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者几种，优选为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或者两种合用，用量优选为0.2%-0.5%。