[发明专利]吡仑帕奈中间体的制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。 

  

背景技术

    吡仑帕奈(Perampanel)，化学名为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮水合物，是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate acid, AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物，临床用于12岁及以上癫病部分性发作患者的辅助治疗，由日本卫材（Eisai）研发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名Fycompa。 

文献报道了以下两种吡仑帕奈的合成方法： 

方法一：2, 5-二溴吡啶（11）经甲醇钠取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶（12），12与丁基锂和硼酸酯反应，转化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸（13），13与2-溴吡啶反应，生成2-甲氧基-5-（2-吡啶基）吡啶（14），或者12与2-吡啶基三叔丁基锡直接反应，转化成14，14经氢溴酸脱除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮（16），16与苯硼酸反应，在经NBS溴代，转化成3-(2-氰基苯基)-5-溴-1-苯基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮（8），8与2-氰基苯硼酸丙二醇酯（7）反应，制得吡仑帕奈。合成路线如下：

方法二：2, 5-二溴吡啶（11）经甲醇钠取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶（12），12与丁基锂和硼酸酯反应，转化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸（13），13与2-溴吡啶反应，生成2-甲氧基-5-（2-吡啶基）吡啶（14），或者12与2-吡啶基三叔丁基锡直接反应，转化成14，14经氢溴酸脱除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮（16），16经NBS溴代和甲基保护，再与2-氰基苯硼酸丙二醇酯（7）反应，转化成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶（21），21经TMSCl脱除甲基，再与苯硼酸（5）反应，制得吡仑帕奈。合成路线如下：

通过对以上文献报道合成方法的分析，我们发现化合物16，即5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，是制备吡仑帕奈的关键中间体。上述文献报道的合成方法中，方法一中，制备化合物13时，需要使用丁基锂，要求超低温反应（<-70℃），或者使用剧毒锡试剂，同样导致操作复杂，不利于工业化生产。方法二中，同样使用了剧毒锡试剂，而且需要经过甲基保护和脱除保护，使得制备工艺路线延长，增加了生产周期，不利于工业化生产。

5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮作为吡仑帕奈重要的中间体，市场上没有销售，现有的制备方法较少，急需寻找一种生产成本低、工艺简单、适合工业化生产的新工艺。 

  

发明内容

本发明的目的是提供一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，合成路线如下所示：

吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备包括如下步骤：

    A、将化合物（BL03）加入多聚磷酸中，加入N,N二甲基丙烯醛，然后加入乙酸铵或甲酸铵任意一种反应得到化合物（BL04），80-100℃反应3～5h。

B、将反应体系冷却至室温，加入冰水搅拌，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，80～100℃反应2～4h得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮。 

进一步地，步骤A中多聚磷酸的用量为化合物（BL03）重量的5～10倍； 

N,N二甲基丙烯醛与化合物（BL03）的摩尔比为（1.1：1）～（1.5：1）；

乙酸铵或甲酸铵的用量为化合物（BL03）重量的2.5～2.9倍。

步骤B中，氢氧化钠或氢氧化钾的重量为多聚磷酸的1～2倍。 

本发明还提供了化合物（BL03）的制备方法，技术方案如下所示：