[发明专利]高纯度奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种高纯度的奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，以及所制备的高纯度4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯在进一步制备奥美沙坦酯中的应用。

背景技术

奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil，其结构如下所示)是日本Sankyo(三共公司)开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市。奥美沙坦酯是一种理想的抗高血压药物，其具有对各型高压均有较好疗效、半衰期较长、服用方便、剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等优点。奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)是抗高血压药物奥美沙坦酯的关键中间体。目前文献报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法主要有以下几种方法。

方法一：据Yanagisawa H报道(《J.Med.Chem.》1996,39(1):323-338)以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)为原料与溴化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)。

2006年Hedvati Lilach于专利US2006258727中报道化合物2与溴化甲基镁反应生成化合物1，还产生羟基甲基化杂质(杂质4)和羟基消除杂质(杂质5)。

方法二：据张福利(ZL200710040938.6)、宫本茂(JP特开平11-302260A)报道以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)为原料与价廉的氯化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，产品的纯度未报到。

目前，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的合成方法存在产品纯度低、收率不高，且产品中的杂质研究不深入的技术缺陷。

因此，本领域急需一种高纯度、低成本、操作方便地制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度、低成本、操作方便地制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的方法；所述方法制得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯中杂质式3所示化合物的含量降低，从而能显著降低利用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯制备的奥美沙坦酯中杂质式4所示化合物的含量。

在第一，本发明提供一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备方法，如以下反应式所示：

其中，

以上反应中采用甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，甲苯与四氢呋喃体积比为1.5:1-1:1.5(v/v)；

所述混合溶剂的用量(ml):化合物2(g)为9:1-15:1；

以上反应的反应温度为20-40℃；和

以上反应的反应时间为15-45min。

在具体的实施方式中，所述甲苯与四氢呋喃的混合溶剂中，甲苯与四氢呋喃的体积比为1:1(v/v)；所述混合溶剂的用量(ml):化合物2(g)为9:1；所述反应温度为20℃；和，所述反应时间为15min。

在具体的实施方式中，化合物2与氯化甲基镁的摩尔比为1:4。

在优选的实施方式中，在所述制备方法得到的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)中式3所示化合物的含量<2.0％；优选地，式3所示化合物的含量为0.52％-2.0％。

在第二方面，本发明提供一种组合物，所述组合物由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)和式3所示化合物构成，其中式3所示化合物在所述组合物中的含量<2.0％；优选地，式3所示化合物在所述组合物中的含量为0.52％-2.0％：

在具体的实施方式中，所述组合物采用本发明第一方面所述的方法制备。

在第三方面，本发明提供本发明第二方面所述组合物的用途，所述组合物用于制备奥美沙坦酯：