[发明专利]一种α-（N-甲基-N-苄胺基）-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备方法。 

背景技术

苯福林是拟肾上腺素药物，具有支气管扩张和收缩鼻黏膜血管作用，能减轻鼻腔和鼻窦充血，从而缓解鼻黏膜充血、肿胀，使鼻塞症状减轻。本品还可用于治疗休克和室上性心动过速，还可用于麻醉时维持血压及散瞳检查。 

苯福林最初由美国Frederick Stearns公司于1934年获得研制成功。长期以来，该化合物的使用被阿斯匹林、盐酸苯丙醇胺、右旋麻黄碱等一些相关化合物所代替，在我国的用量相对较小，多年来在国内的生产技术研究和制剂研究基本上处于停滞的状态。 

同时期，国外对于苯福林的研究一直在进行当中。苯福林的疗效与同类化合物相似，但毒副作用较轻，治疗剂量下很少引起中枢神经系统兴奋。而同类化合物中，阿斯匹林小剂量逐渐被应用到心脑血管疾病，而长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退副作用；盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine，PPA)因较强的可致中风风险已退出市场；右旋麻黄碱可被用于制造毒品(如冰毒)。因此，各个国家越来越重视苯福林的研究与应用，尤其在在治疗流行性感冒及相关疾病 的治疗中，得到较大的进展。 

在我国加快苯福林的相关研究与推广应用，代替同类化合物的使用，特别是在治疗流行性感冒及相关的疾病药物的使用，对提高人们的合理用药水平，抑制毒品犯罪，具有重要社会意义。 

在苯福林的合成方法中，α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐是一种关键中间体，该中间体或类似中间体的制备方法已见报道的主要有如下两种： 

a.以3-硝基苯乙酮、N-甲基苄胺等为主要原料，经溴代、胺化、催化加氢、重氮化、水解等反应得到，反应式如下： 

该方法反应步骤多，副产物多，需要加压氢化和重氮化，三废多，且在反应过程中还用到易燃易爆的乙醚，反应总收率在18％以下，且产物杂质多，色泽深质量差。 

b.以3-羟基苯乙酮、N-甲基苄胺等为主要原料，经溴代、羟基苯甲酰化、胺化、水解等反应制得，反应式如下： 

该方法反应步骤也较多，且每一步反应都需提纯，操作难度大，成本高，收率低。 

因此，需要一种成本低、收率高、反应条件温和、更环保的用于制 备苯福林中间体α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备苯福林的中间体α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法，该方法成本低、收率高、反应条件温和且排放少。 

本发明采用的技术方案： 

一种制备α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法，包括下列步骤： 

a)溴代反应：向3-乙酰氧基苯乙酮溶液中加入液溴、氧化剂进行溴代反应，制得α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮， 

b)胺化成盐：在碱的存在下，使所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应，再经盐酸处理制得α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐， 

本发明中，-Bn是指苄基。 

优选地，步骤a)中，液溴和氧化剂的加入顺序为先加入液溴后加入氧化剂。 

优选地，步骤a)中，所述液溴以液溴溶液的形式加入，从而有利于避免反应过于剧烈，控制反应较为温和地进行。所述液溴溶液优选采用滴加的方式加入。 

优选地，步骤a)中，当所述氧化剂以液体状态加入时，加入方式采用滴加；当所述氧化剂以固体状态加入时，采用分批加料的方式，从而使反应温和进行，易于控制。 

优选地，步骤a)中，液溴:3-乙酰氧基苯乙酮:氧化剂投料的摩尔比为0.5～0.7:1.0:0.5～1.0。当采用所述投料比时，能够保证3-乙酰氧基苯乙酮反应完全。 

优选地，步骤a)中，反应温度控制在-5～15℃，更优选为-5～5℃。在该温度下，有利于控制反应温和进行，并减少副产物的生成；同时，又不至于因温度过低而使能耗过大。 

优选地，步骤a)中，反应时间控制在8-15分钟，优选为8-12分钟。 

优选地，步骤a)中，所述3-乙酰氧基苯乙酮溶液的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。考虑到成本因素，更优选为乙酸乙酯。 

优选地，步骤a)中，所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或过氧苯甲酸。考虑到成本因素，更优选为双氧水。