[发明专利]一种大环内酯的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及大环内酯的制备方法，具体涉及第三代大环内酯索利霉素的制备方法。

背景技术

索利霉素(CEM-101)为第三代大环内酯类抗生素，也是首个进入临床研究阶段的氟取代酮内酯药物，抗菌谱广，对耐大环内酯类和酮内酯类抗生素的细菌均有活性。由Optimer公司研发，授权Cempra研发口服胶囊剂型，适用于治疗社区获得性肺炎(CAP)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，细菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染，也正在研究用于细菌感染的治疗，包括麻风分枝杆菌，细菌性尿道炎，炭疽芽胞杆菌，鸟型结核分支杆菌以及细菌性皮肤和皮肤结构感染。

索利霉素的制备方法描述于WO 2009/05557，WO 2009/05557报道的方法是从克拉霉素开始，通过不同的途径合成，如路线1所示：

该工艺路线长，氧化之后通过叠氮基与氨基苯乙炔发生点击反应形成五元环三氮唑侧链，氨基苯乙炔活性高，容易导致副反应。

PCT申请WO2014145210报道了如下式所示的合成路线，即路线2：

路线2在氧化之前上侧链,侧链要经受脱糖环保护基、氧化和氟化等步骤，容易产生副产物，且增大分子的极性，降低其在有机溶剂的溶解度，给后处理带来诸多不便。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明目的是开发一条新工艺路线，以解决现有工艺路线的不足。

一种中间体5的制备方法，

其包括以下步骤：

步骤1)脱除中间体(2)的7位糖环得到中间体(3)，

步骤2)将中间体(3)的7位上的羟基氧化制得中间体(4)，

步骤3)中间体(4)与侧链(A)在有机胺存在下反应制得中间体(5)，

步骤1)所述脱除糖环的反应在酸存在下，酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、甲酸或氢氟酸、或其混合物。在一个实施例中，所述的酸是盐酸。通常的溶剂诸如水、极性有机溶剂、或其组合，极性有机溶剂包括诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇、或其混合物。在某些实施例中，所述的溶剂为丙酮与水的混合物溶剂。脱除糖环的反应可在各种温度，例如于约0摄氏度至约70摄氏度的范围内进行，在某些实施例中，在约20摄氏度至约60摄氏度下进行，在一个实施例中，在约40摄氏度下进行。

步骤2)所述的氧化通常采用常规氧化剂包括但不限于Swern氧化如DMSO/草酰氯、DMSO/五氧化二磷、Dess-Martin氧化剂(DMP，1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂-3(1H)-酮)、PCC氧化剂、Jones试剂和其它试剂如铬氧化剂、高锰酸盐或二甲硫醚等。在某些实施例中，步骤2)所述的氧化采用氧化剂二甲硫醚。步骤2)所述的氧化在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂中进行。

步骤3)中间体(4)与侧链(A)的反应所述的有机胺为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种；在一些实施例中，所述有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或其组合。

步骤3)中间体(4)与侧链(A)的反应在有机溶剂如DMSO、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或几种中进行，在某些实施例中，所述的有机溶剂为DMSO和二氯甲烷的混合溶剂。

本发明的工艺路线将克拉霉素用苯甲酸酐将糖环上的羟基上保护生成中间体1，然后在有机碱如DBU和CDI的作用下生成中间体2，然后在盐酸的作用下生成中间体3，再经氧化生成中间体4，中间体4和侧链(A)反应生成中间体5，然后经选择性氟化生成中间体6，中间体6脱保护后即得到索利霉素，具体反应式如路线3所示：

本发明提供一种工艺路线短的索利霉素的制备方法，在氧化步骤之后上即上侧链(A)，氧化杂质更少，这样成本较低，后处理方便。采用本发明的路线，以克拉霉素为原料经7个步骤获得索利霉素，总产量在60％以上。

具体实施方式