[发明专利]一种抗恶性肿瘤氧化石墨烯纳米载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米载药系统及其制备方法，具体涉及一种抗恶性肿瘤氧化石墨烯纳米载药系统及其制备方法，属于材料和生物医药技术领域。

背景技术

纳米技术的出现和迅速发展为肿瘤的治疗提供了新的研究方向，尤其是多功能纳米粒子，可将光热治疗与载药和靶向相结合形成高效且副作用小的治疗方案。以纳米粒子载药能够提高水溶性较差药物的溶解性，并能够以细胞或组织特异性的方式靶向载药(Angew.Chem.2011,123,7723-7728)，还可通过紧密的上皮或内皮屏障药物跨胞转运，甚至可以同时搭载多种药物并实现转运大分子药物到达细胞内作用位点(Nat.Rev.Cancer 2005,5,161-171)。

氧化石墨烯具有比表面积大，细胞毒性低，较好的水溶性及低生产成本等优点，使其能够成为一种新型具有生物相容性的纳米材料而应用于生物医学领域。此外，氧化石墨烯在近红外区均有吸收，可将吸收的光转化为热升高局部温度，而人体组织对于近红外700-1000nm波长的光线吸收性极低，光线能够穿透皮肤和骨骼而不损伤人体组织，这一特点使氧化石墨烯纳米粒子适合作为诱导剂用于肿瘤光热治疗(ACS Nano 2013,7,6735-6746)。

经检索，公开号为CN103893128A的中国发明专利，公开了“一种肿瘤治疗复合纳米材料及其制备”，提供了一种以氢化处理的金属氧化物半导体纳米材料，或氢化处理的金属氧化物半导体纳米材料与磁性纳米材料、上转换发光纳米材料、贵金属纳米材料、量子点和荧光材料进行复合形成的复合材料为载体的多功能(载药、靶向、光热)抗肿瘤方案。其中，氢化处理的金属氧化物半导体纳米材料为TiO₂，ZrO₂和ZnO，这三种纳米粒子的细胞毒性目前尚不确定。

公开号为CN102294035A的中国发明专利，公开了“一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统及其制备方法”，采用共沉淀法制备磁性纳米粒子，并通过化学方法在磁性纳米粒子核包覆一层多官能基团修饰的SiO₂层。抗恶性肿瘤药物通过双臂偶联剂或三臂偶联剂或者双臂偶联剂和三臂偶联剂的结合连接在多官能基团修饰的SiO₂层上。该方法虽然提高了载药量，但仅是将载药与靶向相结合，抗肿瘤治疗的效率低。

因此，本领域迫切需要一种生物相容性高、细胞毒性低、副作用小、载药量大、并且能将靶向和光热相结合的多功能载药纳米粒子。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种光热、载药和靶向为一体的多功能抗恶性肿瘤氧化石墨烯纳米载药系统。

本发明通过以下技术方案实现：制备羧基化的氧化石墨烯纳米粒子，为提高其生物相容性，利用羧基聚乙二醇胺对其进行修饰，并通过π-π共轭作用搭载一种或多种抗肿瘤药物，简化了纳米粒子载药的步骤。此外，通过活化剂介导的羧胺反应使得肿瘤靶向分子结合在羧基氧化石墨烯表面，羧基氧化石墨烯纳米粒子在近红外区具有吸光特性，可将光转换为热。

本发明的第一方面，提供了一种抗肿瘤纳米载药系统，包括：具有光热作用的羧基氧化石墨烯纳米粒子；搭载于羧基氧化石墨烯纳米粒子表面的抗肿瘤药物；连接在羧基氧化石墨烯纳米粒子表面的肿瘤靶向分子。

优选地，抗肿瘤药物分子为蟾毒灵、多西他赛、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、平阳霉素中的一种或任意多种的组合。

优选地，肿瘤靶向分子为含有氨基的配体，例如，叶酸(FA)、肿瘤特异性抗体、氨基半乳糖的一种或任意多种的组合。

本发明的第二方面，提供了上述抗肿瘤纳米载药系统的制备方法，包括以下步骤：

(1)对氧化石墨烯进行羧基化，得到羧基氧化石墨烯；

(2)将羧基氧化石墨烯分散在介质中形成分散液；利用活化剂介导的羧胺反应，用羧基聚乙二醇胺对羧基氧化石墨烯进行修饰；

(3)利用活化剂介导的羧胺反应，使肿瘤靶向分子连接在羧基氧化石墨烯表面；

(4)通过π-π共轭作用，使羧基氧化石墨烯搭载一种或多种抗肿瘤药物。

优选地，氧化石墨烯羧基化过程是在惰性气体氛围内进行的。

优选地，氧化石墨烯羧基化过程中，所使用的氢氧化钠浓度为1×10^-4-5×10^-4mM，氯乙酸钠的浓度为0.05-0.5mg/mL。

优选地，分散液中羧基氧化石墨烯经过超声粉碎后的水合粒径为8-60nm，分散液浓度为1.5-8mg/mL。