[发明专利]祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺

权利要求书

1.祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述杂质依次为，杂质C：N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺；杂质D：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺；杂质E：6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐；杂质F：N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺；杂质G：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺；杂质H：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺；其特征在于，该制备工艺包括如下步骤：

(1)杂质C的制备

(2)杂质D的制备

(3)杂质E的制备

(4)杂质F的制备

(5)杂质G与杂质H的制备

其中，当R为Cl时，为杂质G的制备；当R为H时，为杂质H的制备。

2.根据权利要求1所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯；所述反应试剂选自甲醛溶液或多聚甲醛；所述溶剂1选自乙酸乙酯、乙醇、THF、乙腈、甲苯、DMF或DMSO；所述溶剂2选自水、甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙腈、DMF或DMSO；所述溶剂3选自甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氧六环或DMF；所述溶剂4选自乙醚、THF、乙腈、1,4-二氧六环、DMF或DMSO；所述还原剂选自硼氢化钠、硼烷，硼氢化锂或四氢铝锂；所述T₁为0～80℃；所述T₂为30～50℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:1～5；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中，N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为1～4：1。

3.根据权利要求2所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述反应试剂为多聚甲醛；所述溶剂1为乙酸乙酯或乙醇；所述溶剂2为水；所述溶剂3为乙醇；所述溶剂4为THF；所述还原剂为四氢锂铝；所述T₁为35℃；所述T₂为40℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:3；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为2：1。

4.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(1)杂质C的制备为：

①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备

将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；

②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备

将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入0.75g邻氨基苯甲酰氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺盐酸盐。

5.根据权利要求1、2或3任一权利要求所述的祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，其特征在于，所述(2)杂质D的制备为：

①中间体2-氨基-5-溴苄氯的制备

将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10℃，加入1g 2-氨基-5-溴苯甲醇，加完升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物2-氨基-5-溴苄氯为黄色固体；

②杂质D，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺的制备

将1mL乙酸乙酯与1.1g N-甲基环己胺加入10mL反应瓶中，加入1g 2-氨基-5-溴苄氯，加毕35℃下搅拌反应2h，加入2mL无水乙醇，升温回流反应0.5h，趁热过滤，滤液旋蒸除去溶剂，用4N的盐酸溶液调pH 3～4，搅拌0.5h，静置析晶3h，过滤，滤饼在60℃下干燥3h，得目标物N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺盐酸盐。