[发明专利]祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物所含杂质的制备工艺，尤其涉及一种祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，属于医药技术、药物化学领域。

背景技术

盐酸溴己新为祛痰药物，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。在临床上，盐酸溴己新用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤其适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。结构式如下：

欧洲药典8.0版盐酸溴己新质量标准中有杂质A、B、C、D、E共5项杂质，其中杂质A和杂质B分别为盐酸溴己新合成工艺中的第一步中间体和反应起始原料，无需单独合成，因此只需合成杂质C、杂质D和杂质E。市场上所销售的杂质C、杂质D和杂质E均为国外进口，且纯度也不高，价格昂贵，也无相关文献报道这几个杂质的合成方法。

盐酸溴己新样品的HPLC图谱(图1)显示有几个较明显的杂质峰，通过分析发现并不全是欧洲药典8.0版盐酸溴己新质量标准规定范围内的杂质。因此，确定盐酸溴己新所含的杂质并合成之，是解决盐酸溴己新所含相关杂质的对照品依赖进口、成本不菲的首要问题，也是提高盐酸溴己新药品质量急需的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，该制备工艺具有制得杂质纯度高、制备方法简单等优点。

本发明是由以下技术方案实现上述目的的。

祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述杂质依次为，杂质C：N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺；杂质D：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-溴苯甲胺；杂质E：6,8-二溴-3-环己基-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-季铵盐；杂质F：N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺；杂质G：N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺；杂质H：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-溴苯甲胺；该制备工艺包括如下步骤：

(1)杂质C的制备

(2)杂质D的制备

(3)杂质E的制备

(4)杂质F的制备

(5)杂质G与杂质H的制备

其中，当R为Cl时，为杂质G的制备；当R为H时，为杂质H的制备。

上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯；所述反应试剂选自甲醛溶液或多聚甲醛；所述溶剂1选自乙酸乙酯、乙醇、THF、乙腈、甲苯、DMF或DMSO；所述溶剂2选自水、甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙腈、DMF或DMSO；所述溶剂3选自甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氧六环或DMF；所述溶剂4选自乙醚、THF、乙腈、1,4-二氧六环、DMF或DMSO；所述还原剂选自硼氢化钠、硼烷，硼氢化锂或四氢铝锂；所述T₁为30～40℃；所述T₂为30～50℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:1～5；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中，N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为1～4：1。

优选的，所述氯代试剂为氯化亚砜；所述反应试剂为多聚甲醛；所述溶剂1为乙酸乙酯或乙醇；所述溶剂2为水；所述溶剂3为乙醇；所述溶剂4为THF；所述还原剂为四氢铝锂；所述T₁为35℃；所述T₂为40℃；所述(4)杂质F的制备中，6-氯甲基-2,4-二溴苯胺与环己胺的摩尔比为1:3；所述(1)杂质C的制备、(2)杂质D的制备、(5)杂质G或杂质H的制备中，N-甲基环己胺与和其反应的物料的摩尔比为2：1。

进一步优选的，上述祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺，所述(1)杂质C的制备为：

①中间体邻氨基苯甲酰氯的制备

将5mL氯化亚砜加入10mL反应瓶中，降温至10～20℃，加入1g邻氨基苯甲醇，升温至40℃搅拌反应1h，TLC监测反应完全，蒸除氯化亚砜，所得固体35℃真空干燥2h，得目标物邻氨基苯甲酰氯为黄色固体；

②杂质C，即N-甲基-N-环己基-2-氨基苯甲胺的制备