[发明专利]一种牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物及其制备方法、医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体的说涉及一种牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物的这一类化合物的制备方法及其在胰腺癌等肿瘤的治疗方面的用途。 

背景技术

胰腺癌(Pancreatic Carcinoma)是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺癌的发病率和死亡率近年来明显上升其发病率呈现出明显上升，在欧美国家， 胰腺癌已是第 4位常见的恶性肿瘤。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，治愈率很低，5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。 

牛蒡子为菊科二年生草本植物牛蒡(Arctium lappa L.)的干燥成熟果实，是一种中药药材，具有解热、镇痛、抗肿瘤的作用，其主要成分为牛蒡子苷(Arctiin)与牛蒡子苷元(Arctigenin)。CN201080014729.4与CN201180046295.0先后报道了含有牛蒡子苷元的牛蒡子提取物的抗肿瘤活性：在动物实验中，研究人员给患胰腺癌的实验鼠服用从牛蒡子中提取出的苷元，1个月后，实验鼠体内癌组织缩小至治疗前的三分之一。动物实验成功后，日本研究人员已经开始让胰腺癌患者服用牛蒡子提取物，该提取物对吉西他滨治疗无效的晚期胰腺癌患者仍有疗效，到目前为止，服用这种提取物还没有发现副作用。 

吉西他滨(Gemcitabine)，是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，抗瘤谱广，对包括间皮瘤、食管癌、胃癌和大肠癌，以及肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸肿瘤、淋巴瘤和头颈部癌等均有一定疗效。吉西他滨尤其适用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限期或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗，美国食品与药品监督管理局( FDA) 曾认定吉西他滨为治疗胰腺癌的“金标准”。 

为寻找更好的治疗胰腺癌等恶性肿瘤的抗肿瘤药，根据药物拼接原理，将两个或多个具有不同作用机制的分子片段连接在同一个药物分子中，设计合成的药物分子能通过结合不同的生物靶点发挥更好的药物治疗作用；实际研究过程中，我们将胰腺癌治疗一线药物吉西他滨与具有胰腺癌治疗作用的中药提取物牛蒡子苷元偶联合成了一系列牛蒡子苷元-吉西他滨偶联化合物，选择了昆明小鼠（KM）进行胰腺癌造模得到胰腺癌模型动物，并进行了药效学评价，发现牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物具有更好的抗胰腺癌活性。 

以这一类化合物为活性成分的药物组合物有可能用于吉西他滨治疗无效的晚期胰腺癌，或其他恶性肿瘤的治疗。 

发明内容

本发明要解决的技术问题有三个： 

其一，提供一种具有抗肿瘤活性尤其是对于胰腺癌具有治疗活性的牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物；

其二，提供了一种操作简单、易于控制且产率较高的制备牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物的合成方法；

其三，具有抗肿瘤活性的牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物的药物组合物在胰腺癌或其他恶性肿瘤的治疗方面的应用；

为解决上述技术问题，本发明提供一种具有抗肿瘤活性的牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物，其特征在于结构如式Ⅰ所示的一系列化合物，其中n优选1~5个碳原子。

本发明还提供了牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物制备方法：首先由牛蒡子苷元与X-(CH₂)_n-CO-Y这一类化合物经O-酰基化反应制备出牛蒡子苷元酯化物，再由牛蒡子苷元酯化物与吉西他滨(式B) 按照1:1的物质的量比例，在甲醇、乙醇等醇类化合物溶剂中，于30~100℃发生胺解反应，得到牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物。其中X是Cl、Br、I等卤素，n优选1到5的碳原子，Y可以为Cl、Br、I等卤素或具有-O-CO-结构的酸酐类化合物；所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂。 

本发明提供了上述牛蒡子苷元-吉西他滨偶联物在抗肿瘤药物方面的用途，药效学试验表明上述化合物具有肿瘤抑制或杀灭作用，含有上述化合物的药物组合物尤其适用于用于吉西他滨治疗无效的胰腺癌晚期的的治疗。 

本发明还提供了含有牛蒡子苷元-吉西他滨的一种药物组合物，所用的载体可以是香料、稀释剂或固体、液体等常用的药学上可以接受的辅料，制备的药物组合物可以采用口服、注射等常用的临床给药方式。 

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行详细说明，以便于本技术领域的技术人员理解；此处所述的具体实施方式用于解释本技术发明，但并不局限于以下方面；