[发明专利]一种氘标记D9-盐酸克伦特罗的合成方法及其合成中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定同位素氘标记D₉-盐酸克伦特罗的合成方法，尤其是涉及其合成中间体的合成方法，属标准品合成和商品检验领域。

背景技术

盐酸克伦特罗(Clenbuterol,CLB)，又名盐酸双氯醇胺、克喘素、氨必妥、瘦肉精，化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐，白色或类白色的结晶粉末，熔点174～175.5℃，溶于水、乙醇，微溶于丙酮，不溶于乙醚，无臭，味苦。盐酸克伦特罗是一种β₂-肾上腺素受体促效剂，具有强劲持久的松弛支气管平滑肌的作用，在临床上常被用于治疗慢性阻塞性肺疾和哮喘。20世纪80年代初，美国Cyanamid公司意外发现盐酸克仑特罗可明显促进动物生长，并增加瘦肉率。它能够改变动物体内的代谢途径，促进肌肉，特别是骨骼肌中蛋白质的合成，抑制脂肪的合成，从而加快生长速度，瘦肉相对增加，改善胴体品质，于是其被畜牧业作为瘦肉精使用。但是盐酸克伦特罗吸收性好，在动物眼睛、毛发、肝、肾等组织中易于蓄积，以至于当人们食用了含有克伦特罗的食物后就会出现一系列的中毒症状。由于其副作用，盐酸克伦特罗成为了世界上普遍禁止使用的饲料添加剂。欧共体于1988年1月1日起禁止使用盐酸克伦特罗作饲料添加剂。美国食品和药物管理局(FDA)于1991年相继发出禁令。2002年9月10日，中国农业部、卫生部、国家药品监督管理局发布《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》，盐酸克仑特罗位列其中。2011年9月30日，中华人民共和国国家食品药品监督管理局发出通知，停止盐酸克仑特罗片剂在中国的生产、销售和使用，并撤销批准证明文件。但是近年来一些不法分子为了谋取经济利益，非法使用盐酸克伦特罗的事件却屡禁不止，对人们的饮食安全和身体健康造成了极大的威胁。为了防止由盐酸克伦特罗残留而造成的饮食安全隐患，相关部门一方面应该加强法规的制定与实施，严格规范盐酸克伦特罗的安全使用；另一面必须加强市场监督检验力度，对相关畜禽产品进行严格的检测。因此，一种方便有效的、灵敏度高、准确性好的检测技术的利用将对盐酸克伦特罗残留的防范起着至关重要的作用。

目前国内外用于检测动物性食品中各类残留的方法主要有高效液相色谱(HPLC)、毛细管区带电泳法(CE)、酶联免疫吸附法(ELISA)、气相色谱/质谱联用法(GC/MS)等，其中GC/MS联用法能够在多种残留同时存在的情况下对某种残留物进行定性、定量分析，而且灵敏度高，假阳性率低，因此发达国家对于食品、饲料中的β肾上腺受体激动剂残留均要求用质谱法来进行检测。我国也将GC/MS联用法作为检测CLB残留的确证性方法，用于最后确认和仲裁。但是在通常情况下，质谱定量检测需要使用内标，目的是为了消除离子化效率不稳定的影响，以及由前处理和进样误差带来的影响，提高检测的准确度和稳定性。例如欧盟发布的EUR 15127-EN-1994标准，以及中华人民共和国卫生部发布的GB/T 5009.192-2003国家标准和中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局发布的SN/T 1924-2011进出口行业标准都对动物源性食品中克伦特罗等残留物的检测进行了详细的规定，就是使用了内标进行相关的质谱检测。由于同位素内标与待测目标物的理化性质一样，能够保证和待测目标物的离子化完全一致，因此同位素内标是最可靠的内标，在国家检验检疫总局发布的SN/T 1924-2011标准中就是使用氘代克伦特罗(Clenbuterol-D₉)作为内标，以满足克伦特罗残留检测的需要。