[发明专利]一种氘标记D9-盐酸克伦特罗的合成方法及其合成中间体的合成方法

权利要求书

1.一种氘标记D₉-盐酸克伦特罗的合成中间体的合成方法，其特征在于，中间体4-氨基-α-D₉-叔丁基胺-3,5-二氯苯乙酮由4-氨基-α-溴-3,5-二氯苯乙酮与D₉-叔丁胺在叔胺有机碱、吡啶或DBU提供的碱性环境下反应得到。

2.根据权利要求1所述的合成中间体的合成方法，其特征在于，所述叔胺有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。

3.根据权利要求1所述的合成中间体的合成方法，其特征在于，所述叔胺有机碱、吡啶或DBU与4-氨基-α-溴-3,5-二氯苯乙酮的摩尔比为1～4:1。

4.根据权利要求1所述的合成中间体的合成方法，其特征在于：4-氨基-α-溴-3,5-二氯苯乙酮与D₉-叔丁胺的摩尔比为1:1.5～4。

5.根据权利要求1至4任一所述的合成中间体的合成方法，其特征在于：反应在密闭容器中进行。

6.一种氘标记D₉-盐酸克伦特罗的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)通过权利要求1至5任一所述的合成方法制备中间体4-氨基-α-D₉-叔丁基胺-3,5-二氯苯乙酮；

2)将步骤1)得到的中间体4-氨基-α-D₉-叔丁基胺-3,5-二氯苯乙酮还原或催化氢化，得到D₉-克伦特罗，再将所述D₉-克伦特罗转化为D₉-盐酸克伦特罗；或者将步骤1)得到的中间体4-氨基-α-D₉-叔丁基胺-3,5-二氯苯乙酮转化为4-氨基-α-D₉-叔丁基胺-3,5-二氯苯乙酮盐酸盐，再将4-氨基-α-D₉-叔丁基胺-3,5-二氯苯乙酮盐酸盐还原或催化氢化，得到D₉-盐酸克伦特罗。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中还原时的还原剂为氢化铝锂或硼氢化钠，其中，氢化铝锂与所述中间体的摩尔比为2～4:1，硼氢化钠与所述中间体的摩尔比为2～10:1。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中还原时的还原剂为氢化铝锂，氢化铝锂与所述中间体的摩尔比为1:0.62。

9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的催化氢化的反应条件为：在氢气气氛中，在催化剂的作用下进行加氢还原，其中，所述的催化剂为Pd的重量百分含量为1％～30％的Pd/C，所述催化剂与所述中间体的重量比为1:3～25。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为Pd的重量百分含量为5％的Pd/C，所述催化剂与所述中间体的重量比为1:7。