[发明专利]一种新藤黄酸混合胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种新藤黄酸混合胶束制剂及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的新藤黄酸混合胶束制剂及其制备方法。

背景技术

藤黄(Gamboge)具有攻毒蚀疮、破血散结等功效，在传统中医中用于消肿、化毒、止血等。近年来研究表明其抗肿瘤疗效确切，临床上用于治疗乳腺癌、淋巴肉瘤、皮肤癌均取得一定疗效。我国学者研究证实国家重大创制新药(2009ZX09103-399)新藤黄酸(Gambogenicacid,GNA)是藤黄抗肿瘤的有效成分之一，其具有较强的抗肿瘤作用，特别是肺癌；同时GNA对肿瘤组织的细胞具有较高的选择性，在剂量范围内不良反应很小，有望成为新结构类型的抗肿瘤药物(结构式如下式所示)。

然而，GNA为脂溶性成分，水溶性较差、半衰期较短、稳定性较差，同时伴有强烈的血管刺激性，临床试验伴有肝损坏、恶心呕吐等不良反应，故严重限制了其临床应用。因此，依据其作用特点与体内过程，采用现代药剂学手段设计合理的纳米给药系统，改善GNA的水溶性、减小毒副作用籍以提高药物疗效具有重要的意义。

聚合物胶束制剂作为药物载体的开发研究源于20世纪90年代，它是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构。聚合物胶束粒径一般小于100nm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，可有效地提高药物的稳定性和生物利用度，减轻不良反应。然而由单一聚合物自组装形成的胶束由于链段数量的限制，通常面临载药量低，稳定性差，生物利用度低等问题。近年来出现了大量有关混合胶束的研究报道，混合胶束是2种或2种以上表面活性剂按一定比例混合而得到的胶束体系，其稳定性高于单组分胶束。与单一胶束比较，包载的药物及其在混合胶束的药物稳定性得到很大的提高。通过形成混合胶束，可实现调整胶束的释放和功能。

综上所述，将新藤黄酸制成混合胶束制剂，可达到改善药物的水溶性，提高药物的生物利用度，延长药物作用时间等目的。因此，研究开发出新藤黄酸的新剂型是非常必要的。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供一种新藤黄酸的新剂型载体——新藤黄酸混合胶束制剂，新藤黄酸混合胶束制剂有效提高药物的稳定性和生物利用度，减轻了不良反应。本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的新藤黄酸混合胶束制剂的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种新藤黄酸混合胶束制剂，以重量计，配方组成如下：新藤黄酸1~4%、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物2~16%、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物2~16%、附加剂0.10~6%和pH调节剂0.10~4%，pH调节剂调节pH。

为取得高的载药量和包封率，其中所述的双亲性分子分别选自：聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物，其中聚乙二醇-聚乳嵌端共聚物结构中聚乙二醇分子量范围为1000~10000Da﹑聚乳酸嵌段共聚物分子量范围为4000~30000Da；其中聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物结构中聚氧乙烯链段数目范围为10~160﹑聚氧丙烯链段数目范围为20~100。

其中新藤黄酸和聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的摩尔比是1：1~1：6，新藤黄酸与聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物的摩尔比是1：0.5~1：3。

混合胶束的粒径范围是30~200nm。

本发明提供的的新藤黄酸混合胶束，其特征在于，聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物选自泊洛沙姆F68﹑F108﹑F127﹑P105﹑L61﹑P123﹑L121。

本发明提供的的新藤黄酸混合胶束，其特征在于，其中聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物为聚乙二醇2000-聚乳酸8000，聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物为泊洛沙姆F68。

本发明提供的附加剂以及pH调节剂均为常规试剂。附加剂选择葡萄糖，pH调节剂选择乙二酸。

其中所述PBS缓冲液为通用缓冲液，1L、pH7.4的PBS缓冲液配方：磷酸二氢钾（KH₂PO₄）：0.27g、磷酸氢二钠（Na₂HPO₄）：1.42g、氯化钠（NaCl）：8g、氯化钾（KCl）：0.2g，加去离子水约800mL。充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调节pH至7.4，最后定容至1L，高温高压灭菌后室温保存。

权利要求4的制剂，本发明所提供的制备方法，包括以下步骤：