[发明专利]一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用。

背景技术

结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都呈上升趋势，因此及时发现并对症治疗具有重要意义。口服制剂给药方便、快捷、无痛苦，病人具有良好的依从性，同时可以避免诸如针剂注射而引起的交叉感染，一直是被人们广泛接受的给药方式。近些年来，伴随着药剂学的不断改进和发展，出现了口服结肠靶向给药系统(OCDDS)，即通过一定的制剂学手段，使药物经口服后不在胃肠道上端释放，运送回至盲肠部位或结肠后才开始崩解或蚀解并释放出药物，从而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。菌群触发型给药系统是口服结肠靶向给药系统的一种，它是依据人体结肠独特的菌群分布，利用细菌具有的偶氮还原酶、糖苷酶等多种特异性酶，能够生物降解药物载体，使药物在结肠定位释放。该系统通过胃肠道上端到达结肠部位以后，能被结肠菌群所感应而激活相关酶系、降解包衣材料释放出药物，在体内不受饮食、个体差异等因素的影响，具有特异性好、定位准确可靠等优点，具有广阔的应有前景和重要的临床应用价值。目前，用于菌群触发型给药系统的载体主要有偶氮聚合物和多糖类化合物。偶氮聚合物成膜性差、体内降解产物毒性大等；而多糖具有在上消化道不降解，在结肠部位特有酶的作用下降解等多方面优势，越来越多的用作结肠靶向载体材料。

氧化石墨烯是石墨烯的一种衍生物，与石墨烯的结构大体相同，只是在一层碳原子构成的二维空间无限延伸的基面上连接有大量含氧基团，平面上含有－ＯＨ 和Ｃ－Ｏ－Ｃ，而在其片层边缘含有Ｃ＝Ｏ和ＣＯＯＨ，这赋予其优异的复合性能，如分散性、亲水性、与聚合物的兼容性等，因此具有良好的生物相容性和水溶液稳定性，有利于化学功能化修饰，以达到在生物医药领域应用的目的，而且能被小分子或者聚合物插层后剥离，在改善材料的热学、电学、力学等综合性能方面发挥着非常重要的作用。单层的氧化石墨烯两面均有芳香结构，这使得它可以吸附结构类似的具有芳香结构的药物分子，并且巨大的比表面积使得它成为潜在的药物载体。有关研究发现，氧化石墨烯具有较好的生物相容性，在细胞水平是一种相当安全的材料。尽管氧化石墨烯是一种极具潜力的载体材料，但要实现其在肿瘤治疗中的应用，仍面临诸多挑战，至关重要的是，氧化石墨烯本身不具肿瘤细胞靶向性，难以实现药物的靶向转运。那么能否利用碳材料的多糖类、氧化石墨烯和治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子相结合，制备成基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶，以用于靶向性治疗结肠癌，至今未见有公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶的制备方法与应用，可有效解决治疗结肠癌的用药问题。

本发明解决的技术方案是，由氧化石墨烯和治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子构成载药纳米层，将多糖类化合物与可溶性固体糖类混合后，通过阳离子以静电力键为连接臂和载药纳米层交联制备成水凝胶，步骤如下：

（1）制备载药纳米层溶液：将氧化石墨烯冰浴下探头超声溶于去离子水中，与经溶剂溶解的治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子混合在一起，氧化石墨烯与治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子按重量比为1-5︰5-1，搅拌10-30min，冰浴条件下探头超声10-60min，透析1-3天，得载药纳米层溶液；

（2）制备基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶：将每10mL的载药纳米层溶液中加入200-600mg多糖类化合物和1-4g可溶性固体糖，搅拌1-5h混合均匀，成分散液，分散液喷入质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，喷入量为每10mL的载药纳米层溶液喷入20-30mL质量浓度2%-8%金属阳离子溶液中，搅拌1-24h，过滤干燥，得水凝胶小球，即基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶；

所述的步骤（1）中的溶剂为水、乙醇、去离子水和DMSO的一种，治疗结肠癌的药学活性或药理活性分子为芳香环类及含有π 电子的5- 氟尿嘧啶、卡培他滨、姜黄素、吲哚美辛和羟基喜树碱，氧化石墨烯的高度为0.8-1.2nm，尺寸为0.1-5.0μm ；

所述的步骤（2）中的多糖类化合物为壳聚糖、低酯果胶、瓜尔豆胶、魔芋葡甘聚糖、葡聚糖和直链淀粉的一种；可溶性固体糖类为蔗糖、葡萄糖和果糖的一种；金属阳离子为钙离子、锌离子和铁离子的一种；

该方法制备的口服结肠靶向水凝胶有效用于治疗结肠癌，实现基于碳材料的多糖类口服结肠靶向水凝胶在制备治疗结肠癌的口服水凝胶药物中的应用。