[发明专利]一种分离和测定替格瑞洛及其光学异构体的方法

说明书

本发明属分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离测定替格瑞洛及其非对映异构体的方法。其特征在于，以多糖衍生物为填料的手性色谱柱，以低级烷烃与低级醇的混合溶液为流动相。本发明所述分离检测方法可以将替格瑞洛与其非对映异构体进行有效分离，从而可以准确有效控制替格瑞洛的质量。本发明的方法能简单、快速、准确的分离检测出替格瑞洛及其光学异构体。

技术领域

本发明涉及分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离和测定替格瑞洛及其非对映异构体的方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇)，其化学结构如式(I)所示，

替格瑞洛是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板凝集药物，能与P2Y ADP受体可逆性结合，对ADP介导的血小板凝集有明显的抑制作用，可减少心脏病等心血管疾病的发生率，并降低急性冠脉综合征患者的死亡率。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，如式(Ⅱ)所示，是合成替格瑞洛的起始物料，存在2个手性中心，含有一个对映异构体杂质,

在进行替格瑞洛的化学合成中会由化合物II中的对映异构体杂质引入一个光学异构体，即非对映异构体，其中非对映异构体化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(下文简称非对映异构体)，该非对映异构体在样品中普遍存在，被列为替格瑞洛的杂质，影响替格瑞洛原料药及其制剂产品的质量，在生产过程中需要对其进行严格的质量控制。目前，《美国药典》USP、《欧洲药典》EP及《中国药典》Ch.P均没有记载替格瑞洛非对映异构体的分析方法，也未检索到有关文献报道替格瑞洛及其非对映异构体的分离检测方法。

发明内容

术语定义

术语“大约”或“约”

在下文或下文的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or N+/-20％值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

发明详述

为了更准确的控制产品中非对映异构体的含量，保证原料药以及制剂产品的质量，本发明人经过反复试验及研究，开发了适合于替格瑞洛及其非对映异构体含量测定的分析方法。本发明的方法能简单、快速、准确地分离、检测出替格瑞洛及其非对映异构体。

本发明的目的在于提供一种用液相色谱法分离测定替格瑞洛及其非对映异构体杂质的方法，从而实现替格瑞洛及其非对映异构体杂质的分离和测定。

一种应用液相色谱法分离测定替格瑞洛及其非对映异构体的方法，其特征在于，采用以多糖衍生物为填料的手性色谱柱，以低级烷烃与低级醇的混合溶液为流动相。