[发明专利]一种稳定的醋酸阿比特龙片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明是涉及一种具有优良稳定性的醋酸阿比特龙片剂处方及其制备方法，属于药物 制剂技术领域。

背景技术

阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素 合成中的关键酶—CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑 制作用，用于治疗晚期前列腺癌。

醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，又叫阿比特龙-3-醋酸酯，其结构式为：

雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物 和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生 雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌患者的治疗。由于醋 酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目 前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。

醋酸阿比特龙属于难溶于水的化合物，其上市剂型为片剂，为了保证片剂的溶出度，以 及在体内的良好吸收，一般先将醋酸阿比特龙进行气流粉碎，控制粒径在较小范围，以利于 溶出和吸收，但醋酸阿比特龙本身容易出现氧化问题，而气流粉碎后导致醋酸阿比特龙比表 面积过大，更加促进了醋酸阿比特龙的氧化问题。

根据美国药典(USP)网站http://www.usp.org/公开的醋酸阿比特龙原料药质量标准并结 合我们的质量研究发现，醋酸阿比特龙被氧化后将变成以下结构：

根据遗传毒性杂质相关的指导原则(ICHM7)，上述结构中含有3类警示结构，有潜在 遗传毒性风险。

在一些相关的文献报道中，也提出了醋酸阿比特龙容易被氧化的问题，并且提出了相 应的解决办法，例如：在专利CN102961358中，公开了一种醋酸阿比特龙软胶囊的处方和 制备方法，该处方中使用了抗氧剂叔丁基对羟茴香醚和丁羟基甲苯，又如在WO2014009437 中提出具有氧化稳定性的醋酸阿比特龙处方，其主要权利要求也是在处方中加入抗氧剂， 如2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、棕榈酸抗坏血酸酯(AP)、没食子酸 丙酯、α生育酚(维生素E)，或者使用阻氧气的包装材料，还包括在制备过程中使用惰性 气体保护，还包括在包装中加入吸氧剂。又如在WO2014009434中涉及醋酸阿比特龙的自 乳化给药系统，其实施例的处方中同样也使用上述WO2014009437中提及的抗氧剂，以阻 止醋酸阿比特龙的氧化。但抗氧剂本身同样存在毒性问题，而且增加了成本。

综上所述可见：醋酸阿比特龙存在氧化稳定性问题，特别是在样品的放置过程中氧化 杂质显著增加，并且该杂质具有潜在遗传毒性风险，而现有的解决方法主要是通过加入抗 氧剂或者真空包装，但抗氧剂本身同样存在毒性，而且增加成本，且真空包装不仅操作要 求高，成本也很高；总之，目前解决醋酸阿比特龙稳定性的技术手段均不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种稳定的醋酸阿比特龙片剂及 其制备方法，以满足醋酸阿比特龙片剂的质量和成本要求。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的醋酸阿比特龙片剂，由醋酸阿比特龙原料和药用辅料组成，所述的药用辅 料包含填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于：

①所述片剂的孔隙率小于15％；

②所述片剂中：孔隙率小于70％的药用辅料的占比大于50wt％，孔隙率大于70％的药 用辅料的占比小于10wt％；

③所述的药用辅料中不包含二氧化硅和抗氧剂。

作为优选方案，所述的醋酸阿比特龙原料的粒径控制在D90≤40μm，D50≤20μm。

作为优选方案，所述片剂的孔隙率小于12％。

作为优选方案，所述片剂中：填充剂的含量为50～60wt％，崩解剂的含量为1～5wt％， 表面活性剂的含量为1～3wt％，粘合剂的含量为0.5～2.5wt％，润滑剂的含量为0.5～ 2.5wt％。