[发明专利]一种硫辛酸注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种硫辛酸的药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种杂质少、质量稳定、安全性好的硫辛酸注射液及其制备方法。

背景技术

硫辛酸在临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变。在欧洲，硫辛酸针剂是唯一被确认的并已上市的治疗糖尿病多发性微循环病变的药物；在我国，该药于2000年批准进口。2009年11月，国家新版医保目录首次收录了α-硫辛酸注射剂为调节血糖的医保乙类药物。

硫辛酸上市的主要剂型为口服制剂和注射液。该药的口服制剂首过效应强，加之体内代谢速率极快，药物在体内不能较长时间维持在有效浓度范围内，即使重复给药也不能达到稳态血药浓度。而硫辛酸经静脉滴注可获得很高的血药浓度，且可维持更长时间，因此可显著增强胰岛素的敏感性，增加葡萄糖代谢，改善DPN，起到有效治疗糖尿病的作用。但硫辛酸注射液在实际应用中，由于硫辛酸易氧化，对光敏感、熔点低等诸多特性，致使硫辛酸制剂中杂质，尤其是氧化产物杂质的种类多且含量高，因此通过采取一定的工艺控制和稳定制剂的氧含量来降低和减少杂质含量及种类，进而确保制剂的质量安全就显得十分必要。

由于硫辛酸具有很强的氧化性，因此极易受氧化，即使注射用水中含有的微量氧气也能使其发生氧化反应而影响产品的稳定性，故部分市售产品（上海现代）在处方中加入了抗氧剂亚硫酸钠来保证产品的稳定性，使其不受氧化。除此之外，关于硫辛酸相关制剂的质量控制方法还有很多报道，申请号为200510025601.9、发明名称为“一种供注射用的硫辛酸冻干制剂”和申请号为2011010293789.6，发明名称为“一种注射用硫辛酸组合物”的两篇专利公开的处方中均添加了抗氧剂来控制产品质量；申请号为201110075085.6、发明名称为“一种供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法”和申请号为201210052587.1、发明名称为“一种硫辛酸脂质体注射剂”两篇专利申请均采取加快硫辛酸溶解速率并制成冻干制剂的方法来保证产品质量的稳定；申请号为201210167054.8、发明名称为“一种供静脉给药用的硫辛酸注射液”的专利申请只对处方和工艺进行了考察，而并未提及氧化产物的控制问题；申请号为200610019943.4、发明名称为“右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法”的专利申请通过将右旋硫辛酸制备成氨基酸盐来防止氧化；申请号为200680053695.3、发明名称为“在水相中稳定的硫辛酸胶囊组合物及制备该组合物的方法”的专利申请是通过将具有自乳化能力的水不溶性聚合物和亲水溶剂与硫辛酸一起加入，从而使硫辛酸胶囊化来保持硫辛酸的稳定；申请号为IE19880003618，发明名称为“Aninjectionsolutionofthesaltofthiocticacidwithtrometamoland/oraminoacids”的专利并未提及氧化产物的问题。

虽然加入抗氧化剂可以明显改善产品质量，但由于注射剂中抗氧化剂可引起过敏反应等不良反应，因此，国家已严格控制抗氧化剂的加入，可以不加入的不建议加入。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本申请提供了一种新的硫辛酸注射液制备方法及由其制得的硫辛酸注射液产品，该制备方法制得的硫辛酸注射液的氧含量极低，使得降解的氧化产物更少、稳定性更高、产品质量进一步提高。

一种硫辛酸注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

（1）先将助溶剂溶于部分注射用水中，再加入硫辛酸并使之溶解；

（2）将步骤（1）得到的溶液超滤以去除热原；

（3）向步骤（2）得到溶液加入注射用水，定容至终体积，混匀后过滤，通入惰性气体去除氧；

（4）在惰性气体的保护下进行灌装和灭菌。

在上述制备方法中，所述助溶剂选自乙二胺、氨丁三醇和葡甲胺中的一种或多种。由于硫辛酸不溶于水，故须选用助溶剂，乙二胺、氨丁三醇或葡甲胺均能保证硫辛酸良好地溶解。优选地，所述乙二胺的用量为0.4%-5%g/ml；优选地，所述氨丁三醇的用量为0.5%-3.5%g/ml；优选地，所述葡甲胺的用量为7%-15%g/ml。

在上述制备方法中，所述步骤（1）中的注射用水占注射用水总用量的50%-90%；优选地，所述步骤（1）中的注射用水的温度为20℃-40℃。由于硫辛酸的熔点为60℃，故硫辛酸在较低的温度下就会熔融、聚积，生成难溶物，故选用水温为20℃-40℃。