[发明专利]一种制备抗HIV药物利托那韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域中的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法。

背景技术

2011年，全球艾滋病感染患者3400多万人，其中新增250万，有170万死于与其相关的疾病。据我国卫生部最新数据显示，2011年我国艾滋病数达到20450例，同比2010年增长27.96%，死亡人数9224人，同比增长19.13%。

目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即: 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。

利托那韦(Ritonavir, 商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,由美国亚培制药公司研制，用作抗病毒药。蛋白酶抑制剂的机理是能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成， 阻碍病毒的成熟。PIs是上世纪90年代研制出的非常有效的抗病毒药物， 它的出现大大延长了艾滋病感染者的寿命。

本品单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。胶囊：每粒含本品100 mg；口服液（醇溶液）：600mg/7.5ml(80 mg/ml)；片剂：每片100 mg。

利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1形成利托那韦，本法的操作条件和收率虽然可以，但由于需要价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的WO9414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化的。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。因此，研制一种制备抗HIV药物利托那韦的方法一直是急待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，克服上述现有技术中的缺陷，采用二氯亚砜合成利托那韦的方法，该方法经济可行、污染较少、安全环保、收率高、产品易分离、适合工业化生产。