[发明专利]一种制备抗HIV药物利托那韦的方法

权利要求书

1.一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：在适当的温度，以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应生成N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯，不必提纯可直接与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦。

2.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1:8； N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与弱碱的摩尔比为1:1-1:15；(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸的摩尔比为1:2-1:5。

3.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：所述制备方法的反应温度为-10-60℃。

4.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应温度为40-60℃，优选反应温度45-55℃。

5.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：所述弱碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、N-甲吗啉、二乙胺、吡啶，优选三乙胺。

6.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂，优选乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂或乙酸乙酯单一溶剂。

7.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯与 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6-二苯基-3-羟基己烷反应结束后，依次采用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤反应液，脱色，最后浓缩有机相，用体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韦。

8.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于：(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷由 (2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(N-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷经脱保护基反应制得。