[发明专利]用于治疗癌症的化合物和方法

说明书

本分案申请是基于申请号为200880117674.2，申请日为2008年12月12日，发明名称为“用于治疗癌症的化合物和方法”的原始中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年12月12日提交的美国临时申请No.61/007,371的优先权，该文献的说明书全文被并入本文。

发明背景

S-二甲基胂基谷胱甘肽(SGLU-1)是目前被制备用于治疗癌症的有机砷化物。迄今为止，用于合成SGLU-1的方法是两步法，其中第一步涉及用次磷酸还原二甲胂酸。使人遗憾地是，使用次磷酸产生作为副产物的膦气体，大量的膦气体可带来危险。该合成法的第二步要求使用吡啶作为碱，吡啶很难从最终产物中被完全地除去。另外，吡啶的高沸点以及与药物的亲合力增加了干燥SGLU-1所需的时间。需要提供安全和有效率的用于合成SGLU-1的大规模生产方法。另外，需要合成具有更高纯度的SGLU-1的方法。

发明概述

本发明一方面涉及用于合成式(I)的化合物的方法，

其中

X是S或Se，优选S；

W是O，S或(R)(R)，其中R在每种情况下独立地是H或C_1-2烷基，优选O或(R)(R)；

n是0或1，优选1；

R¹和R²独立地是C_1-20烷基，优选R¹和R²独立地选自甲基，乙基，丙基和异丙基；

R³是-H或C_0-6烷基-COOR⁶；

R^3’是H，氨基，氰基，卤素，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羧基，C_1-10烷基，C_1-10烯基或C_1-10炔基，优选H；

R⁴是-OH，-H，-CH₃，-OC(O)C_1-10芳烷基，-OC(O)C_1-10烷基，-OC(O)芳基或谷氨酰胺；

R⁵是-OH，氰基，C_1-10烷氧基，氨基，O-芳烷基，-OC(O)C_1-10芳烷基，-OC(O)C_1-10烷基，-OC(O)芳基或甘氨酸取代基；和

R⁶是H或C_1-10烷基，优选H，

包括使具有式(II)结构的化合物

(R¹)(R²)AsCl

(II)

与具有式(III)结构的化合物

在含水或醇性溶剂中在没有吡啶的存在下反应，以提供式(I)的化合物。

本发明的另一个方面涉及用于纯化式(I)的化合物的方法，例如，在进行上述的方法之后，包括

(a)将与乙醇和水二者可混溶并降低式(I)化合物的溶解度的醇性和/或极性非质子溶剂，优选将二烷基酮诸如丙酮加入到反应混合物中，例如，在混合的同时加入；和

(b)过滤生成的浆料。

在某些实施方案中，所述纯化方法进一步包括

(a)制备式(I)的化合物在水中的溶液；

(b)过滤所述溶液；

(c)减少水的量(例如，在减压条件下和/或通过共沸蒸馏)；

(d)加入降低所述化合物的溶解度的与水可混溶的极性非质子溶剂(例如，丙酮，甲基异丙基酮，甲基乙基酮或四氢呋喃)，优选加入二烷基酮诸如丙酮，以形成浆料；和

(e)过滤生成的浆料。

本发明的一个方面是测定或监控SGLU-1的纯度的方法。更特别地，这样一种试验用于测定或监控由制备SGLU-1而产生的有机砷化物杂质的存在。所述方法可包括但不限于质谱法，高压液相色谱法(HPLC)和核磁共振(NMR)，以及这些技术的组合，诸如液相色谱-质谱(LC-MS)。

本发明的一个方面涉及用于测定或监控在SGLU-1的样品中的式VIII化合物或其盐的存在和/或量的方法。