[发明专利]一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

SLGT2抑制剂(钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，sodium-glucose co-transporter 2inhibitors)是一种能够特异性抑制肾小球近端小管，对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖的药物。临床研究表明，SGLT2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，能够有效地降低血糖，增加尿液中葡萄糖的排出量，成为一种新的治疗2型糖尿病高血糖的方法(胡丽,周昭远.SGLT2抑制剂药物的研究进展[J].医学综述.2011,17(24):3782-3785)。临床上使用的药物有强生公司的卡格列净(Canagliflozin，商品名：)和百时美施贵宝公司(简称：BMS)的达格列净(Dapagliflozin，商品名：)，另外，依帕列净(Empagliflozin)、Ipragliflozin、Luseogliflozin等药物处于临床研究中。卡格列净、达格列净、依帕列净的化学结构见下。

卡格列净、达格列净、依帕列净等SLGT2抑制剂在pH 1～8的水溶液(不含表面活性剂)中均难溶，因此，为了满足临床生物利用度的要求，需要增加SLGT2抑制剂在水性介质中的溶解性。专利US6774112公开了SLGT2抑制剂与L-氨基酸或D-氨基酸形成共晶的方法。

对于卡格列净，可采用不同晶型的方法，如将卡格列净无水物制备成卡格列净半水合物来改善溶解性和结晶性质，见日本田边三菱制药株式会社公开的专利CN201180023380.5。另外，台湾神隆股份有限公司在专利WO2013064909公开了卡格列净分别与L-脯氨酸、D-脯氨酸和L-苯丙氨酸形成1:1共晶的方法，还公开了卡格列净形成无定形的方法。这些方法有利于改善卡格列净的晶型结构，增大药物在水中的溶解性。另外，美国强生公司在专利CN201180023642.8中公开了卡格列净半水合物制备成片剂的方法，片剂中非活性成分含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并进一步公开了其组成比例。

对于达格列净，BMS公司一方面通过减少粒径的方法来提高溶解度，如将卡格列净粒径控制在为20μm≤D₉₀≤50μm，见专利CN201080044077.9；另一方面还采用与丙二醇单水合物形成共晶的方法提高溶解度，见专利CN200880016902.7。卡格列净还可与乙醇、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸形成共晶，见专利WO2008002824。在专利WO2013064909中，公开了达格列净形成无定形的方法。在常规制备方法中，常常在制剂中加入表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)以提高药物的溶解性，但该法对表面活性剂敏感的药物来说，可能存在稳定性的问题。

对于依帕列净，其在水性介质中溶解度也很小。根据ACD/Labs软件测算得到，在25℃下，pH 1～10的水溶液中，溶解度只有为41μg/ml。

研究发现，SLGT2抑制剂在做成制剂前，若原料通过微粉化减少粒径，但由于药物的熔点低(如卡格列净为98～100℃，达格列净为75～80℃)，容易产生“发粘现象”，后续粉碎难以进行；若能将药物粒径控制在较小范围内，如D₉₀≤50μm，但由于药物的比表面积大，药物密度小，容易发飘，采用4～8％羟丙纤维素的水溶液湿法制粒时，易产生混合不匀的现象，长时间制粒，可产生大量热量，造成药物聚集成球，粒径增大，致使制备的药片溶出度不高或片与片之间的差异性较大。

实验还发现，SLGT2抑制剂在制备成无定形后，该无定形稳定性不好，熔点低(如达格列净为49.5～62.6℃)，易转化成稳定性晶型，难以长期储藏。

由于生产中存在以上问题，急需开发一种既能提高溶解性，又能适用于大工业化生产的工艺来制成制剂，本发明提供了一种有效的解决办法。

发明内容

本发明的目的是提供一种SLGT2抑制剂颗粒及其制备方法，该颗粒可进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种SLGT2抑制剂颗粒，由SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂组成，SLGT2抑制剂、抑晶剂、填充剂三者的质量比为10:(0.5～10):(0.5～20)，优选为10:(1～5):(1～15)。