[发明专利]阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物

说明书

本发明涉及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿利沙坦酯的无定形，所述无定形的流动性高、堆密度大，且不存在明显的静电现象；所述无定形的发现可有效减少生产过程中粉尘的产生，为阿利沙坦酯的生产提供了便利；本发明还涉及一种含有阿利沙坦酯无定形的药物组合物，该药物组合物具有稳定性高的特点，使用该药物组合物制备的阿利沙坦酯制剂可以有效保证药物的品质。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别的，本发明涉及阿利沙坦酯无定形及该无定形的制备方法及含有该无定形的药物组合物。

背景技术

阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。中国专利CN200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式。阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(EXP3174)，从而发挥其降压作用。

现有技术公开的阿利沙坦酯流动性不佳、堆密度小、静电现象明显。中国专利CN200710094131.0公开了一种阿利沙坦酯晶型及制备方法。依据该方法制备得到的阿利沙坦酯晶体具有稳定性高的特点，但是该晶体的堆密度较小，流动性欠佳且干燥后存在明显静电现象，在粉碎、分装和使用时容易产生粉尘，为操作现场的清洁和劳动保护带来不便，另一方面也为产品的准确称量及包装带来不便。

CN200710094021.4和CN201110289695.6分别公开了阿利沙坦酯的制备方法，经发明人重复，其所得晶型与中国专利CN200710094131.0中公开的一致。

鉴于现有技术公开的阿利沙坦酯存在的上述不足，可知获得一种流动性满足后续生产要求、堆密度适当，且不存在明显的静电现象的阿利沙坦酯是本发 明首先需要解决的技术问题。

发明内容

发明人首先从解决现有技术存在的不足出发，通过大量实验，得到了改进的阿利沙坦酯原料药，其流动性高于现有技术公开的阿利沙坦酯晶体，堆密度也明显大于现有技术公开的阿利沙坦酯晶体，且不存在明显的静电现象。通过进一步检测发现，所得阿利沙坦酯是以现有技术未公开的无定形形式存在，更令人惊喜的是，所得无定形可以稳定的存在于药物组合物中。本发明所述阿利沙坦酯无定形的发现不仅解决了现有技术阿利沙坦酯晶体存在的缺陷，为阿利沙坦酯的生产提供了便利，同时，阿利沙坦酯无定形的获得也为阿利沙坦酯制剂处方的优化提供了更多的选择。

本发明所述的无定形固体在X-射线粉末衍射(XRD)谱图中没有明显且尖锐的衍射峰。本领域公知，药物无定形(amorphous)是指物质分子以完全无序的方式排列，属于热力学亚稳态结构，因此无定形的XRD谱图通常体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的衍射峰，可知X-射线粉末衍射(XRD)谱图显示为没有尖锐特征衍射峰的固体都可以称为无定形。具体的，本发明所述阿利沙坦酯无定形的XRD谱图均未体现出明显且尖锐的衍射峰，符合无定形的特征。更具体的，本发明所述阿利沙坦酯无定形的XRD谱图出现非尖锐的衍射峰，对于图1所示阿利沙坦酯无定形，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图有两个宽且弱的非尖锐衍射峰，为2θ在0-30°之间的两个宽且弱的衍射峰；对于图2，所述X-射线粉末衍射(XRD)谱图有一个宽且弱的非尖锐衍射峰，为2θ在0-30°之间的一个宽且弱的衍射峰。更进一步的，对于图1，所述X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为0-15°和15-30°之间分别有一个宽且弱的衍射峰。图1和图2均说明本发明提供的阿利沙坦酯是以无定形的形式存在。

所述阿利沙坦酯无定形的差示扫描量热分析(DSC)谱图可如图3所示，具体的，该谱图显示：该无定形在56±3℃处有吸热峰，在130±3℃处有放热峰，在157±3℃处具有吸热峰。