[发明专利]一种卡泊三醇合成新方法

说明书

本发明公开了一种卡泊三醇新的制备方法。该方法以豆甾醇2为起始物，利用微生物发酵引入1位α‑羟基、叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护、O₃氧化、witting反应、还原、光照异构、羟基脱保护等7步反应得到卡泊三醇。

技术领域

本发明涉及一种卡泊三醇合成的新工艺。

背景技术

卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，用于成人患者的寻常性银屑病（牛皮癣），是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市，目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。

Calverley于1987年首次报道了以维生素D2为起始原料通过12步合成卡泊三醇（Tetrahedron,1987,vol.43,#20p.4609-4619）。之后，其他研究者在此路线的基础上，进行了工艺改进或路线调整。该药合成路线长、合成过程中涉及到一个或多个手性中心的形成和构型转化，具有一定的合成难度和技术要求，而且收率不高。

虽然卡泊三醇已经在国内外上市多年，但是目前我国卡泊三醇完全依赖进口。目前在我国，国内企业只有重庆华邦胜凯制药有限公司于2012年底获得卡泊三醇生产批文，但是至今仍无产业化的报道。因此，寻找一种新的、路线短、方法简单、收率高、适合工业化的卡泊三醇的合成工艺尤为重要。

发明内容

本发明提供了一种新的卡泊三醇合成方法。该方法路线短、易于操作、收率高、适合工业化。

本发明涉及一种卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆甾醇2为起始物制备卡泊三醇，反应路线如下所示：

步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum或土曲霉Aspergillusterreus生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；

步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到化合物4；

步骤3：化合物4与O₃反应得到化合物5；

步骤4：化合物5与化合物6反应得到化合物7；

步骤5：化合物7与还原剂反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；

步骤6：化合物8在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9；

步骤7：化合物9与四丁基氟化铵反应得到卡泊三醇。

所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是

步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及0～50℃下反应得到化合物4；

步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O₃在非质子有机溶剂中、-80℃～-15℃下反应得到化合物5；

步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、60℃至溶剂回流温度下反应得到化 合物7；

步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-20～50℃下反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；

步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9，反应温度为0℃至50℃；

步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、30～80℃下反应得到卡泊三醇。

所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是