[发明专利]一种苯并咪唑甲酯有关物质的制备

说明书

技术领域

本发明涉及药物的相关物质，尤其涉及一种达比加群酯有关物质制备方法 及其用途。

背景技术

达比加群酯(对结构如式1所示的化合物)是一种由德国勃林格殷格翰制 药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物 主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十 多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的 达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血 治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

专利WO1998037075指出，合成中间体1-甲基-2[N-(4-脒基苯基)-氨基甲 基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(b)的过程 如下：

制备化合物(b)的过程中用到了盐酸乙醇，实验中发现乙醇中若含少量 的甲醇可引起酯交换反应，而产生3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(即 化合物3)，该有关物质较易产生。

有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，因此需要进行分离鉴 定、来源分析、安全性研究和杂质限定确定等，要完成这些复杂的工作，首先 需要得到有关物质，因此对结构如式3所示的有关物质进行合成并作为杂质对 照品，对终产品的质量控制有着重要的意义。

由于3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(化合物2)结构位阻大，片段 不稳定，因此常规的酸催化法、酰氯法、活化酯法、酸酐法等酯化方法均不能 较理想地对其甲酯化而获得化合物3。

文献Org.ProcessRes.Dev.2014,18,744-750中提到化合物3的合成方 法，采用化合物(a)作为起始原料经过水解等三步反应合成该有关物质(化合 物3)，总收率57.9％，步骤较长，且要用到10mol/L的盐酸-甲醇溶液，条件 较剧烈，操作不便。

因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效地合成式3化合物的方法。

发明内容

本发明旨在提供达比加群酯合成中涉及的有关物质的制备方法及其用途。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式2所示化合物的酯化方法，所述方 法是将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应得到结构如式3所示的 化合物；

在另一优选例中，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢 呋喃；更优选四氢呋喃。

在另一优选例中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；更优 选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在本发明的第二方面，提供了一种结构如式3所示的化合物的制备方法，所 述方法包括步骤：

(1)将结构如式1所示的化合物水解得到结构如式2所示的化合物；和

(2)将结构如式2所示的化合物在缩合剂存在下与甲醇反应，得到结构如式 3所示的化合物；

在另一优选例中，步骤(1)中所述水解是与碱反应进行；所述碱选自氢氧化 钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾；更优选氢氧化锂。

在另一优选例中，步骤(1)中所述水解反应后调溶液酸碱度至pH2-7；更优选 pH4-5。

在另一优选例中，步骤(2)中所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯 甲烷，四氢呋喃；更优选四氢呋喃。

在另一优选例中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；更优 选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在本发明的第三方面，提供了一种结构如式3所示的化合物的用途，用于 结构如式1所示化合物的质量控制；和/或在结构如式1所示化合物原料和/或 制剂有关物质检查时作为对照品。