[发明专利]一种盐酸厄洛替尼杂质及其制备检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的工艺杂质及其制备方法、检测方法，属于药物合成领域。 

背景技术

盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride，N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐，商品名：特罗凯，Tarceva）是美国OSI Pharmaceuticals研制的癌症治疗药物，属于表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂（EGFR-TK），它选择性地阻断人表皮生长因子受体酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，主要用于非小细胞肺癌的治疗。2005年FDA批准了盐酸厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。 

目前，关于盐酸厄洛替尼合成工艺的文献报道比较多，而综合文献分析发现，报道的盐酸厄洛替尼的合成方法中比较常用且较简便的工艺仍是Schnur，Rodney.C.等在US5747498中报道的工艺路线，其合成路线如下： 

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随后的Tetrahedron, 2010,66(4): 962-968、CN102321033等文献在此基础上进行了优化，4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉与间乙炔基苯胺在异丙醇、甲醇或乙醇等醇类溶剂中直接反应，原位成盐，避免了氯化氢气体和难挥发性溶剂N,N-二甲基甲酰胺的应用。 

我们在进一步研究中发现，当4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉与间乙炔基苯胺的缩合反应体系中含有醇类化合物（以醇作为溶剂或反应体系中引入醇类化合物）时，会发生竞争性亲核取代反应导致醚类杂质的产生，这一现象在碱性环境下更为明显。其产生途径如下式所示： 

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鉴于文献报道的合成工艺极可能导致醚化工艺杂质（式Ⅰ化合物）的产生，影响盐酸厄洛替尼的产品质量的同时，可能在人体内产生不良反应，因此，必须在盐酸厄洛替尼的工艺中进行风险评估，并对工艺中产生的醚化杂质进行充分的研究，以保证药品质量以及用药安全性。 

发明内容

针对盐酸厄洛替尼工艺中可能产生的醚化杂质（式Ⅰ化合物），本发明目的在于提供一种盐酸厄洛替尼的工艺醚化杂质： 

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其中R为C1-C10的烷基或环烷基，优选为C1-C6的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基。

在本发明的一个具体实例中，R为甲基或乙基。 

本发明的另一目的在于提供杂质的制备方法，包括在溶剂中，式Ⅱ化合物与醇ROH发生取代反应生成式Ⅰ化合物。

所述制备方法的反应式如下所示： 

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其中，X为卤素，R如前定义。式Ⅱ化合物可以以其盐、游离碱、溶剂合物的形式参与反应；所述的溶剂优选甲苯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或直接以ROH为溶剂。

本发明的另一目的在于提供一种所述杂质的制备另一方法，还包括在溶剂中，式Ⅲ化合物与卤代烃RX发生取代反应，生成式Ⅰ化合物，所述反应式如下所示： 

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其中，X为卤素，R如前定义。式Ⅲ化合物可以以其盐、游离碱、溶剂合物的形式参与反应；所述的溶剂优选甲苯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或根据实际情况，直接RX为溶剂。

本发明所述的制备方法在碱性条件下更有利于醚化杂质的产生，在本发明中，所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物或氢化物，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾。 

本发明目的在于提供一种式Ⅰ化合物在检测盐酸厄洛替尼样品及制剂质量中的应用。 

本发明还提供一种式Ⅰ化合物的检测方法，包括采用高效液相色谱法测定盐酸厄洛替尼中该醚化工艺杂质的含量。 

作为优选，所述高效液相色谱法为反相色谱法，色谱柱为C8、C18、苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，检测器为紫外检测器，以乙腈和磷酸盐缓冲液为流动相，按照等度和梯度洗脱程序进行检测。所述磷酸盐缓冲溶液的pH值控制在6~8范围内。