[发明专利]一种温度敏感的壬苯醇醚凝胶制剂

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种温度敏感的阴道避孕用壬苯醇醚凝胶制剂及其制备方法。该凝胶在室温条件下呈液体状态，可推注至阴道内并在体温条件下形成凝胶，具有应用方便，能够铺展到阴道黏膜表面形成均匀的物理保护层，加大壬苯醇醚与精子的接触面积，增强杀精子的效果，有效减少壬苯醇醚对黏膜造成的刺激和损伤等优点。同时，该凝胶具有较强的黏膜粘附性，能够延长壬苯醇醚在阴道内的滞留时间。

背景技术

无论对于社会、国家还是家庭和个人，避孕都具有重要的意义。

壬苯醇醚(英国批准名及国际推荐非专有名为：Nonxoinol，美国批准名为：Nonoxynol，NP-9)，化学名为壬基酚聚氧乙烯(9)醚(结构式见式1)，分子式为C₃₃H₆₀O₁₀，分子量为616.8。该药是由国际计划生育联合会批准使用的一种非离子表面活性杀精子剂，是目前国内、外临床上应用最广泛的外用避孕药物。

阴道制剂(Vaginaldrugdeliverysystem)用于避孕具有独特的优点，如女性可自主给药、不需要医生的处方和监护、使用方便、顺应性良好、可避免肝首过效应以及多次给药引起的峰谷现象和副作用，是一种有效的避孕方式。但这一类制剂也存在一定的局限性，如难以维持阴道内的正常生理环境、药物在阴道内滞留和作用时间短以及会对阴道黏膜产生刺激性和损伤等缺点。因此理想的阴道避孕用制剂应具有能广泛覆盖于阴道黏膜、滞留时间长、利于维持阴道菌群稳定、安全性高、无刺激性等特点。

目前市场上壬苯醇醚(NP-9)的剂型主要包括泡腾片剂、栓剂、药膜、海绵剂和传统的凝胶剂等。上述剂型的不足之处在于给药不方便和异物感较强。例如，栓剂给药后经10分钟起效，用药后需等待一段时间才能够行房。药膜使用时会粘手，影响给药剂量的准确性，不仅不方便塞入阴道，而且有效作用时间短，半小时后需要再次给药。避孕海绵使用时需要加水润湿，而且体积较大，塞入阴道极其不便。据临床应用的反馈信息，凝胶剂具有给药方便、无异物感、用后无需等待、不影响性生活质量等明显优势，更容易被应用者接受(CN201010576885，CN200810053562，CN200810008397，CN200610037286，CN200510124511，CN200410040996，CN02135793)。

温度敏感型凝胶也称为即型凝胶或原位凝胶，由主链或支链含有大量亲水性基团的聚合物制备而成，能够吸收大量水分形成三维网状结构。原位凝胶以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。所述制剂具有凝胶的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。

泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的非离子型三嵌段共聚物，化学通式为HO[CH₂-CH₂O]_X[CH(CH₃)-CH2O]_y[CH₂-CH₂O]_XOH，随着聚合度x值和y值的改变，其亲水亲油特性随之改变，是目前制备温度敏感型凝胶最常用的高分子辅料。其中泊洛沙姆407(Poloxamer407)作为一种无毒、无刺激性的药用辅料已收载于美国药典，商品名为普朗尼克F127(PluronicF127)，PEO含量为70％左右，HLB值为21.5。目前，已经公开的基于泊洛沙姆的温度敏感型凝胶可用于注射给药(CN201310419784)、黏膜给药(CN200910228686)、眼部给药(CN021095035)和阴道给药(CN2004100255825，CN2008102007160)等。