[发明专利]一类含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的合成及其生物活性评价

说明书

技术领域

本发明涉及一类作为抗恶性细胞增生剂的含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。 

背景技术

微管是细胞骨架的主要组成部分，由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成，具有中空管状结构的特点。此外，还有一种γ微管蛋白，它不是微管的组成成分，但参与微管的组装。微管具有聚合和解聚的动力学特性，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤体，而纺锤体在有丝分裂中牵引染色体向两极移动进入两个子细胞中，完成细胞增殖。由于微管在细胞分裂中具有极其重要的作用，现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。多年来，大量的天然的和合成的微管蛋白抑制剂已被确定。CA-4的活性双键的关键结构是顺式构型。事实上，CA-4及其类似物的反式异构体比相应的顺式异构体的活性低。因此，一些生物利用顺式抑制类似物和可溶性的结构类似物已被开发。 

众所周知，CA-4类似物有三个重要的药效成分，连接顺式双键桥和两个疏水环，和适当的二面角和两个环的顺式构型。然而，在CA-4及其顺类似物的顺式双键在存储和管理过程中容易发生异构化，因此CA-4的大量修饰集中在连接桥上。咪唑、五元杂环，作为生物可利用顺式制约类似物和烯烃双键的生物电子等排取代物已被开发，大部分这些化合物都保留细胞毒性和抗微管蛋白活性。有报道指出，吲哚核心是包括微管蛋白抑制剂在内的许多生物活性物质的一个非常重要的构件，在链桥附近的羰基可以提高其溶解性并可能由于其在微管蛋白秋水仙碱位点与氨基酸的极性相互作用而有利于其活性。所有这些鼓励我们不断设计和筛选含有吲哚核心的新甲硝唑作为潜在的抗恶性细胞增生剂。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类作为抗恶性细胞增生剂的含1-吲哚乙酸-5-硝 基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。 

本发明的技术方案如下： 

1.一类含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式： 

R＝3a：o-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：o-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：o-NO₂；3h：m-NO₂；3i：p-NO₂；3j：o-CH₃；3k：m-CH₃；3l：p-CH₃；3m：o-OCH₃；3n：m-OCH₃；3o：p-OCH₃；3p：2，4-2Cl；3q：fused Ph：3r：H 

一类含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成： 

步骤1 在反应容器中依次加入甲硝唑、不同取代基的苯甲醛，加入适量的有机溶剂，在适当条件下搅拌、溶解，然后加入适量的甲醇钠甲醇溶液。在一定的温度下反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，在反应结束后，获得粗产品，粗产品再采用适当的有机溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合物1a-1l。 

步骤2 将化合物1a-1l、对甲苯磺酰氯依次加入到容器中，加入适量的有机溶剂。在适当条件下搅拌、溶解，再加入三乙胺作为催化剂。回流搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，反应结束后，获得粗产品，采用比例为1∶6的乙酸乙酯/己烷作为展开剂将粗产品通过柱层析提纯获得目标化合产物2a-2l。 

步骤3将化合物2a-2l、异喹啉-1-羧酸和碳酸钾溶于适量的有机溶剂中，回流搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，反应结束后，获得粗产品，采用比例为1∶9的乙酸乙酯/己烷展开剂将粗产品通过柱层析提纯获得目标化合产物3a-3l。 

具体实施方式

实施例一：(E)-2-(2-(2-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙醇吲哚-3-羧酸(3a)的制备