[发明专利]一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法。

背景技术

器官移植被称为20世纪人类医学三大进步之一。器官移植作为器官衰竭治疗的最后有效手段，在中国的需求很大，如今全国有100多家医院和200多位专家已经可以进行包括肾脏、肝脏、心脏、胰腺、肺、骨髓及角膜等25种同种异体器官移植，器官移植患者需要在移植后终身服用免疫抑制剂，免疫抑制剂对器官移植患者存活时间、保持移植器官良好功能等方面都起着重要作用。故免疫抑制剂作为器官移植用药的开发具有临床应用价值。

他克莫司(Tacrolimus，FK506，商品名Prograf)是日本藤泽(Fujisawa)制药公司1984年首次从Tsukubaensis链霉菌第9993株发酵产物中提纯的一种23元大环内酯类新型免疫抑制剂。其分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂，分子量804.02。室温下呈白色结晶或晶状粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿及乙醚中，略溶于己烷、石油醚，不溶于水，其熔点为127～129℃，旋光度为-84.4°。

他克莫司除具有抗真菌作用外，还具有很强的免疫抑制作用，他克莫司作用机理为：他克莫司与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白FKBP12)结合，形成亲免素复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，有效地抑制T细胞激活，抑制白细胞介素-2(IL-2)的产生。他克莫司的效力比应用较广的环孢素A(cyclosporine A，CsA)高近100倍。在低于1/100环孢素浓度的情况下，也具抑制混合淋巴细胞培养物的反应，他克莫司能够有效防止器官移植后的排斥反应，并能逆转对环孢素无效的排斥反应。

目前市场上已有的以他克莫司为有效活性成份的药物制剂有注射液、胶囊和软膏三种。他克莫司软膏用于非特异性皮炎，他克莫司注射剂和他克莫司胶囊剂用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应及治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

在临床上，由于他克莫司体内吸收过程中所受的干扰因素很多，所以即便增加了他克莫司的溶出速度，他克莫司口服制剂仍然存在着相当大的个体差异，导致血药浓度的波动很大；他克莫司注射剂适用于不能接受口服给药或需要在短期内达到较高血药浓度、迅速起效的患者。因此，他克莫司注射剂在临床治疗上仍然是口服制剂无法代替的。

目前临床上他克莫司注射剂常采用非水溶媒系统，即：将他克莫司溶解于聚氧乙烯氢化蓖麻油和无水乙醇的混合溶剂中。聚氧乙烯氢化蓖麻油存在着药理活性和不良反应，临床应用上往往会带来毒副作用。且注射剂在稀释时存在药物析出的风险。他克莫司在碱性条件下不稳定。

鉴于上述特性，为使他克莫司更好的发挥免疫抑制作用，开发一种不含具有药理活性的表面活性剂及有机试剂的注射液，并保持其稳定性具有十分重要的意义。

静脉注射脂肪乳剂作为水难溶性药物的载体，近来得到广泛的应用。其特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物的良好载体。与传统注射液相比较，脂肪乳剂可以降低血管刺激性。载药脂肪乳是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系，作为药物载体具有提高药物溶解度和稳定性等优点。

日本藤泽制药公司研制生产并在中国、日本、美国等国上市的他克莫司注射液，其采用的表面活性剂是聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Polyoxyl60Hydrogenated Castor Oil，以下简称HCO-60)，每毫升他克莫司注射液中含200mg HCO-60。韩国专利No.0177158公开了一种溶液制剂，该溶液制剂含有他克莫司或其药学上可接受的盐、包括氢化蓖麻油聚氧乙烯醚的药学上可接受的表面活性剂和药学上可接受的非水溶剂。韩国专利No.0206722公开了一种溶液组合物，该组合物含有他克莫司或其药学上可接受的盐；选自由蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚所组成的药学上可接受的乳化剂；和选自由大豆油和芝麻油所组成的液体炭氢化合物的药学上可接受的油。韩国特开No.2001-0006070公开了一种药用组合物，该药用组合物含有水不溶性药物和两种以上的表面活性剂，至少一种表面活性剂能够溶解其它水不溶性表面活性剂和水不溶性药物。