[发明专利]一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有阿托伐他汀钙的片剂及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)属于羟甲戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-COA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Al水平。阿托伐他汀钙有10mg、20mg、40mg和80mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊等。

阿托伐他汀钙为一种白色或类白色结晶性粉末，极微溶于水、pH7.4磷酸缓冲溶液及乙腈，微溶于乙醇，极易溶于甲醇。化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物，分子式：(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca·3H₂O，分子量：1209.42，结构式如下：

阿托伐他汀钙稳定性差，对湿、热及低pH条件等均敏感，特别在低pH情况下容易降解。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差，经检测，市售品(辉瑞制药)在pH1.2盐酸介质中10min溶出度不足60％。如何提高制剂稳定性及药物在酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。

中国专利CN 1630510A公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂，采用湿法制粒技术，在处方中加入碳酸钙作为稳定剂，以保证药物处于碱性环境中，避免药物降解及提高药物溶出度。

中国专利CN 102920675A公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，采用湿法制粒压片。该专利加有22.01份的碳酸钙作为填充剂，并包有薄膜衣，同时加有聚山梨酯80作为溶出促进剂，其中的碳酸钙可以起到稳定作用，但仍然不能完全解决贮存过程中有关物质升高的问题。

中国专利CN 103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法,包括片芯和薄膜衣层，片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合稳定剂组成，薄膜衣层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂。

以上专利均通过加入碳酸钙等碱性物质，使得阿托伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了杂质的产生。但是大量的碳酸钙会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。

中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法，采用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片，配方中加入大量崩解剂。但是大量崩解剂带来的问题是容易吸潮，从而导致阿托伐他汀钙的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸钠，提高体外溶出度，但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。

中国专利CN102309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂，采用干法二次制粒技术，工艺较为复杂，稳定性较差，且在酸中不能完全溶出。

中国专利CN102138910A采用直接压片技术，将阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。但在酸中30min仅溶出60％，未能完全快速溶出。同时，乳糖为偏酸性物质，会导致阿托伐他汀钙的降解。

中国专利CN 103006602A公开了一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法，将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米，将此混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸，载药小丸和药用辅料直接压片制备而成。该发明采用偏酸性的乳糖及极易吸湿的交联聚维酮，会导致阿托伐他汀钙的降解。

中国专利CN101791297B公开一种阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法，制备阿托伐他汀钙无味微囊，但工艺复杂，且溶出不快。