[发明专利]一种头孢他美酸二异丙胺盐

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢他美酸二异丙胺盐及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

盐酸头孢他美酯是头孢他美的口服前体药，化学名：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，化学式如下：

盐酸头孢他美酯是第三代口服头孢菌素前体药，属头孢菌素的先行产品，由日本武田制药公司研制，自1992年上市以来，已在世界各国应用。本品口服后在体内迅速被肠壁和肝脏中酯酶水解为具有抗菌活性的头孢他美(Cefetamet)而发挥作用，头孢他美对革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑菌和杀菌作用，鉴于本品具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。

盐酸头孢他美酯的一般合成路线是以3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)为原料，氨基保护后与氨噻唑乙酰氯结合，再水解脱保护基得到头孢他美，头孢他美与特戊酸卤甲酯发生酯化反应合成头孢他美酯，但是该合成方法工艺复杂，制备出的头孢他美酸的纯度难以保证，亦或是并且头孢他美钠的性质不稳定，见光和接触空气容易变质，导致产品的质量难以保证。

文献《中国抗生素杂志》2006年5月期、《贵州医学院学报》2006年31卷5期、《齐鲁药事》2008年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，合成路线大都采用两步合成法，其中第一步以3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯)为原料合成头孢他美酸，进而在强酸或强碱性条件下与特戊酸卤甲酯反应合成头孢他美酯，合成路线如下：

上述已公开的文献中，关键中间体头孢他美均以无机盐形式或者以游离酸的形式存在。根据已有文献和我们的实践经验，该关键中间体的质量与纯度直接影响到制备头孢他美酯的收率与质量。在头孢他美酯的合成过程中，过多使用无机强碱与强酸，将对头孢烯羧酸母核骨架产生破坏作用。此外，使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应的一种副产物是有毒化合物2-巯基苯并噻唑。参见，例如，化学文摘(Chemical Abstracts)，1989，11，19243。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢他美酸二异丙胺盐及其制备方法，本发明提供的头孢他美酸二异丙胺盐，性质稳定，可方便的合成头孢他美酯。

本发明提供的头头孢他美酸二异丙胺盐，结构如式(1)所示：

本发明提供的头孢他美酸二异丙胺盐，根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)的命名规则，命名为：(Z)-7-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二异丙胺盐，分子式为：C₂₅H₃₈N₆O₇S₂。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸进行氨基保护得到式(5)化合物，对式(5)化合物的羧基进行活化，得到式(4)化合物，然后与式(3)化合物3-甲基-7-氨基8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)进行缩合反应，得到式(2)化合物，式(2)化合物与二异丙胺成盐得到式(1)化合物，合成路线如下：

进一步地，上述所述头孢他美酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：式(6)化合物(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护的式(5)化合物；

步骤二：氨基保护的式(5)化合物与羧基活化试剂在缚酸剂存在下反应，得到羧基活化的式(4)化合物，所述的羧基活化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、五溴化磷、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或对钾苯磺酰氯中的一种或多种；