[发明专利]八肽修饰的地塞米松,其制备,纳米结构和应用

说明书

本发明公开了八肽Lys(AA‑Asp‑Gly‑Arg)‑His‑Gly‑Lys修饰的地塞米松，八肽中的AA为L‑Val或L‑Phe。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们对小鼠耳后心肌移植免疫排斥反应的抑制作用，公开了它们对二甲苯导致炎症反应的抑制作用，进一步公开了它们不像地塞米松那样会产生骨质疏松及血栓副作用。结果表明，本发明化合物不但具有优秀的免疫抑制作用及抗炎活性，而且改善了地塞米松骨质疏松及血栓副作用。因而本发明公开的八肽修饰的地塞米松在制备免疫抑制和抗炎药物中有明确的应用前景。

技术领域

本发明涉及八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松，八肽中的AA为L-Val或L-Phe残基。涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对小鼠耳后心肌移植免疫排斥反应的抑制作用，涉及它们对二甲苯导致炎症反应的抑制作用，进一步涉及它们不像地塞米松那样会产生骨质疏松及血栓副作用。因而本发明涉及下式的八肽修饰的地塞米松在制备免疫抑制和抗炎药物的应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

通过器官移植替换废旧器官，已经成为临床外科的常规治疗手段。器官移植中免疫排斥反应是器官移植失败的最主要因素。接受器官移植的患者，术后服用地塞米松类糖皮质激素免疫抑制剂，是避免排斥反应和延长移植器官存活时间的重要措施之一。地塞米松类糖皮质激素在临床的另外的重要应用是，治疗风湿性疾病，自身免疫病和严重感染或炎性疾病。患者长期使用地塞米松类糖皮质激素，不可避免地诱发骨质疏松和血栓性疾病。目前，降低地塞米松类糖皮质激素副作用风险的唯一办法，就是停药。停药的后果是，降低疗效。改造地塞米松类糖皮质激素的结构，降低或规避副作用，是地塞米松类糖皮质激素研究的热点。

发明人曾经用RGD四肽修饰皮质激素，制备了结构A的化合物。它们在1.43μmol/kg剂量下，可延长移植的乳鼠心肌存活时间。它们在25.5μmol/kg剂量下，可抑制小鼠炎症。它们在1.43μmol/kg剂量下，不会诱发小鼠患骨质疏松症。它们在1.43μmol/kg剂量下，是否不存在血栓形成风险，当时没有定论。

发明人还曾经用尿毒素三肽修饰氢化可的松和泼尼松龙，制备了结构B的化合物。它们分别在7.5mmol/kg和2.0mmol/kg剂量下，可延长移植的乳鼠心肌存活时间。没有发现它们的抗炎活性。它们在7.5mmol/kg和2.0mmol/kg剂量下，是否不存在骨质疏松和血栓形成风 险，当时没有定论。

采用新方法改造地塞米松的结构，进一步降低用药剂量，不仅消除骨质疏松副作用，而且消除血栓形成副作用，是发明人一直努力发展的新技术。经过各种组合，发明人认识到肽与甾体五元环被五个以上原子隔离是问题之一。于是发明人用乙酰基代替丁二酰基，制备了下式的化合物。疗效没有明显改进。

接着，发明人采取RGD四肽逆转连接到L-Lys的侧链氨基上的策略，制备了下式的化合物。虽然疗效没有明显改进，但是骨质疏松和血栓形成副作用都不再发生。

最后，发明人采取尿毒素三肽His-Gly-Lys逆转连接到上面化合物的L-Lys的α-氨基上的策略，制备了本发明的化合物，达到了降低用药剂量，消除骨质疏松副作用和消除血栓形成副作用三重目标。根据这些研究，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提出下式的八肽修饰的地塞米松结构。式中AA为L-Val和L-Phe残基。

本发明要解决的第二个技术问题是，提供制备八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)的方法，该化合物包括三大步骤：