[发明专利]一种溴苯并[d]恶唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种溴苯并[d]恶唑衍生物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法。

技术背景

化合物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸，结构式为：

本化合物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种制备溴苯并[d]恶唑衍生物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环、氯化、缩合、水解得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以2-氨基-4-溴苯酚为起始原料，经过关环反应得到2；

(2)把2进行氯化反应，得到3；

(3)把3进行缩合反应得到4；

(4)把4进行水解反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的氯化反应制备化合物3所用的氯化剂选自氯化亚砜；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的水解反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠。

在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自吡啶；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自氯化亚砜；所述的缩合反制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。

在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是室温。

本发明涉及一种1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是化合物1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾的合成

把25g 2-氨基-4-溴苯酚和37g乙基黄原酸钾加入到300ml吡啶中，加热回流搅拌12小时，冷却，浓缩，加入10％盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到19g 5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾。

(2)5-溴-2-氯苯并[d]恶唑的合成

把18g 5-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇钾加入到100ml氯化亚砜中，加热回流搅拌4小时，冷却至室温，浓缩，得到13g 5-溴-2-氯苯并[d]恶唑。

(3)1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成

把12g 5-溴-2-氯苯并[d]恶唑和16g4-哌啶甲酸甲酯加入到150mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入20g碳酸钾，加热回流搅拌22小时，冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得13g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯。

(4)1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸的合成

把12.5g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯加入到110ml无水甲醇中，再加入110ml水，加入9g氢氧化钠，室温搅拌12小时，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有机相，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得7.4g 1-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)哌啶-4-羧酸。