[发明专利]艾菲康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗脚趾灰指甲药物艾菲康唑的制备方法。

背景技术

Efinaconazole是由日本科研制药公司(Kaken Pharmaceuticals)原研、加拿大威朗国际制药公司(Valeant Pharmaceuticals International)开发的一种小分子三唑类抗真菌药。该药分别于2013年10月和2014年6月获准在加拿大和美国上市，用于脚趾灰指甲的治疗，该药是首个上市的外用三唑类抗真菌药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾菲康唑”。

艾菲康唑(Efinaconazole)的化学名为：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(I)，其结构式为：

艾菲康唑的制备方法已有研究报道，PCT专利第WO2009426734号、第WO2006059759号和第WO2012029836号报道了艾菲康唑及其类似物的合成方法。其方法是通过(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与(中间体A)和4-亚甲基哌啶(中间体B)进行开环、缩合反应，制得艾菲康唑(I)。

其中，手性环氧乙烷中间体A的作为三唑类抗真菌药物通用的中间体，其研究比较丰富，如《Chemical&Pharmaceutical Bulletin》第40卷第2期第562页(1992)和第41卷第6期第1035页(1993)、《Synlett》第11卷第1110页(1995)、《Bull.Korean Chem.Soc.》第31卷第11期第3467页(2010)、《Organic Process Research&Development》第13卷第716页(2009)和《Tetrahedron：Asymmetry》第20卷第2413页(2009)等文献都提供了中间体A的合成方法，主要包括以下三条合成路线：

由此看出，无论选择何种方案，中间体A的制备均存在步骤长、原料及催化剂难得和收率不高等弊端，尤其是手性环氧的引入，更在一定程度上增加了该化合物的合成难度，因而也阻碍了艾菲康唑等三唑类抗真菌药物的产业化进程。所以，设计和开发简易快捷、经济环保的新合成路线，对于该原料药的经济技术发展具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化的艾菲康唑的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种艾菲康唑(I)的制备方法，

其制备步骤包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)与硝基乙烷在催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的作用下，发生不对称加成反应，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)，中间体(III)经硝基还原反应生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)，中间体(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)发生环合反应制得艾菲康唑(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述不对称加成反应的原料1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)、硝基乙烷、催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的投料摩尔比为：1∶2～5∶0.05～0.15∶0.05～0.15，优选1∶3～4∶0.1∶0.1。

所述不对称加成反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

所述不对称加成反应的温度-55～55℃，优选-15～0℃。

所述还原反应的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉或保险粉，优选水合肼。

所述环合反应的原料1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。