[发明专利]水溶性冬凌草甲素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类水溶性冬凌草甲素衍生物及其制备方法。

技术背景

冬凌草甲素(Oridonin)是从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，也是冬凌草中主要的抗肿瘤有效成分，具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。研究发现，冬凌草甲素具有确切的体内外抗肿瘤活性，抗肿瘤谱广，对人体食管鳞癌细胞、肉瘤S180、网织细胞肉瘤实体型(ARS)、艾氏腹水癌、肝癌BEL-7402、肺癌SPCA-1细胞等均具有明显的杀伤作用，临床上用于治疗原发性肝癌、食管癌、贲门癌等。

但是冬凌草甲素难溶于水，可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有机溶剂，其在水中的溶解度仅为0.75mg/ml，其在水中溶解度差的性质大大限制了其作为药物在临床上的应用。

发明内容

本发明的目的是在不破坏冬凌草甲素α-环外亚甲基环戊酮活性中心的前提下，通过改变1位取代基，从而提供一类高水溶性冬凌草甲素衍生物，此类衍生物作为前药化合物，在血液中可以很快转化为冬凌草甲素而发挥治疗作用。

本发明所制备的冬凌草甲素衍生物用通式(1)表示为：

通式(1)

其中：

R₁代表CR₂R₃OPO₃M₂、CONR₄R₅、CONR₄R₅·A；

其中R₂、R₃分别代表H，或者C1-C6的直连或支链烷基，或者取代烷烃，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等；

R₄、R₅分别代表H，或含有O、N等的C1-C6的直连或支链烷基或含有O,N等的五员或六员杂环基团，例如：N,N-二甲基甲基，N,N-二甲基乙基，N,N-二甲基丙基，N,N-二甲基丁基，N,N-二甲基戊基，N,N-二甲基己基，吡咯环基，哌啶环基，哌嗪环基，吗啉环基等；R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃分别代表H，或含有O、N等的C1-C6的直连或支链，N,N-二甲基甲基，N,N-二甲基乙基，N,N-二甲基丙基，N,N-二甲基丁基，N,N-二甲基戊基，N,N-二甲基己基，吡咯环基，哌啶环基，哌嗪环基，吗啉环基等；

A代表无机酸或者有机酸，包括盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或者醋酸、草酸、枸橼酸、富马酸，苹果酸，乳酸等有机酸；

M代表金属离子或铵盐离子，优选为K⁺、Na⁺、1/2Mg²⁺、1/2Ca²⁺、NR₆R₇R₈R₉⁺；

R₆、R₇、R₈、R₉分别代表H，或者C1-C6的直连或支链烷基，或者取代烷烃；例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊机、新戊基、己基等。

优选地，本发明化合物是其中R₁代表CR₂R₃OPO₃Na₂，最优选为R₁代表CH₂OPO₃Na₂。

优选地，本发明化合物是其中R1代表CONR₄R₅，更优选为R₁代表CONHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂。