[发明专利]一类新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及对糖尿病有治疗作用的一类新型含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备降血糖药物中的应用。 

背景技术

目前全球糖尿病患者大约有3.7亿，其中大多数为2型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。传统的治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、二甲双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来新上市的治疗糖尿病的药物有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但是长期治疗糖尿病存在安全性问题，如：肝毒性、体重增加和低血糖等诸多问题。 

2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)是近年来发现的可用来开发降血糖药物的新靶点，SGLT2主要分布在肾脏，其作用是重吸收经肾小球滤过进入肾小管中的葡萄糖，维持血液中葡萄糖浓度的平衡。抑制SGLT2的活性能有效减少肾脏中葡萄糖的重吸收，增加尿糖浓度，降低血糖。由于这种降糖的机制不依赖于胰岛素，可与其他降糖药物合用，因此，SGLT2抑制剂是很有前景的降糖药物。 

尽管目前已经公开了一系列针对抑制SGLT2的化合物如dapagliflozin、canagliflozin和Ipragliflozin等，但仍需要开发出疗效、药代性质更好，安全性更高的化合物用于糖尿病的治疗，经过不断努力，本发明公开了能有效降低血浆葡萄糖水平的具有通式(I)新颖结构的SGLT2抑制剂，并出乎意料地发现具有此类结构的化合物表现出优异的SGLT2抑制效果和良好的体内降糖活性，并从中筛选出体内降糖活性与dapagliflozin相当甚至更优的化合物，具有广阔的开发前景。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的通式(I)的化合物及其药学上可接受的酯。其抑制SGLT2的作用，可用于制备新型的糖尿病药物。 

本发明的目的还在于提供制备具有通式(I)的化合物的方法。 

本发明的另一个目的在于提供一种含有通式(I)的化合物作为有效成分的药物制剂。 

详细发明内容如下： 

本发明合成了一系列通式(I)化合物： 

其中， 

R¹、R²分别选自：H、F、Cl、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、-O-芳基、-OC_1-5-芳基、环烷基； 

或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的5-12元的取代或者未取代的芳香杂环； 

其中，所述的环烷基、芳基、芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、烷基、被卤素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。 

优选以下通式(I)化合物： 

其中R¹优选自：C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基； 

R²优选自：F、Cl、C₁～C₅烷基； 

或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的5-12元的取代或者未取代的芳香杂环； 

其中，所述的芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、烷基、烷氧基或被卤素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。 

优选为： 

其中R¹选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基； 

R²选自：F、Cl、甲基、乙基； 

或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成具有1个氧原子的5元的取代或者未取代的芳香杂环； 

更优选的本发明具有通式(I)的化合物及药学上可接受酯如下表所示： 

本发明所述通式(I)化合物通过以下步骤合成：